治疗细菌感染的含头孢菌素控释组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有头孢菌素的控释组合物，该组合物在起作用过程中以脉冲或双峰方式递送药物以治疗细菌感染。控释组合物含有即时释放成分和改进释放成分；即时释放成分包括第一部分含有头孢菌素的颗粒，改进释放成分包括后续部分以控释包衣包衣的含有头孢菌素的颗粒；其中即时释放和改进释放成分的组合以脉冲或双峰方式在起作用过程中递送活性成分。优选地，头孢菌素是头孢卡品匹伏酯或其盐，其可以在可侵蚀、扩散和／或渗透－控制释放分布剂型中释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗细菌感染患者的新方法。尤其是，本专利技术涉及控 制头孢菌素(例如头孢卡品匹伏酯或其盐)递送的新剂型。
技术介绍
抗生素是有效用于治疗人类和其他哺乳动物细菌感染的杀菌药 物。目前使用了数百种抗生素，许多特制以治疗特殊种类的细菌感染。 以它们化合物结构上的内酰胺环命名的P-内酰胺类抗生素包括青 霉素类、头孢菌素类和相关的化合物。这些药物有效对抗许多革兰氏 阳性、革兰氏阴性和厌氧有机体。P-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细 胞壁的肽聚糖交联结构而发挥它们的作用。因多数这些药物经口服给 药后吸收，它们在临床上用于门诊患者。头孢菌素p-内酰胺抗生素类是头孢菌素c(来自真菌的抗微生物药)的半合成类衍生物。它们在结构和药理学上都与青霉素类相关。头孢菌素环结构由7-氨基头孢菌烷酸(7-ACA)衍生，而青霉素类衍生 自6-氨基青霉烷酸(6-APA)。虽然它们都含有碱性p-内酰胺环结构， 但是头孢菌素结构与青霉素类和aminocillins相比对革兰氏阴性菌 活性较大。头孢菌素环上不同侧链的取代使得活性谱和作用持续时间 产生变化。根据头孢菌素类的抗菌性质分"代"。第一个头孢菌素类被命名 为一代，随后更广镨的头孢菌素类被分为第二代头孢菌素类。目前， 公认第三代头孢菌素类，并已经推出了笫四代。重要的是，每一代新 头孢菌素类的革兰氏阴性抗菌性质都强于前一代。相反地，老一代头 孢菌素类的革兰氏阳性有效性强于新一代。头孢菌素类用于治疗人体许多不同部位的感染。有时与其他抗生 素一起使用。 一些头孢菌素类经注射给药用于手术前、手术期间和手术后预防感染。像其它头孢菌素类那样，头孢卡品是通过抑制细胞壁合成而体现 抗菌活性的一种头孢菌素。头孢卡品显示出体外抗需氧和厌氧革兰氏 阳性和革兰氏阴性菌微生物范围的广语抗菌活性。头孢卡品对青霉素 耐受的肺炎链球菌和氨节西林耐受的流感嗜血杆菌也产生抗菌活性。头孢卡品匹伏酯盐酸化物，缩写为CFPN-PI，以日本Shionogi & Co. ， Ltd注册商标FL0M0X⑧提供。CFPN-PI的化学名为2，2-二曱基 丙酰基氧基甲基(6R， 7R)-7- -3-carabmoyloxy曱基-8-氧代-5-硫-l-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸酯单盐酸一水合物。CFPN-P的分子式为C23H29N5OsS2-HCl -H20，分子量为622.11。 CFPN-PI的结构式为CFPN-PI是白色至淡黄-白色的结晶粉末或结晶团(mass)。其具有 微弱的特异气味，并有点苦味。其易溶解于N， N-二曱基甲酰胺和甲 醇，略溶于乙醇，仅微溶于水，几乎不溶于乙醚。CFPN-PI典型的成人剂量为约100-150 mg，以75 mg或100 mg 片剂一天三次餐后口服给药。已知CFPN-PI的吸收餐后优于餐前。 CFPN-PI水解为其活性代谢物头孢卡品，随后由肠内的酯酶吸收。头孢卡品匹伏酯用于治疗的病症包括但不限于表皮感染、深层皮 肤感染(deep skin infection),淋巴管炎、慢性脓皮病、外伤、烧伤 和外科伤口的续发性感染、乳腺炎、直肠周的脓肿、咽喉炎、 tonisilitis、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、 cytstitis、肾盂肾炎、尿道炎、宫颈炎、胆嚢炎、胆管炎、 bartholinititis、子宫内感染、子宫附件炎、秀漏症、睑腺炎、睑板 腺炎、外耳炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织感染、冠周炎和颌炎。对头孢卡品匹伏酯敏感的菌林包括但不限于葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌属、淋(病双)球菌、粘膜炎莫拉菌(Branahamela)、大肠杆菌、 柠檬酸细菌属、克雷白(氏)杆菌属、Eneterobacter sp.、粘质沙雷(氏) 菌、Porteus sp.、摩根(氏)菌、普罗威登斯菌属、流感(嗜血)杆菌、 消化链球菌属、类杆菌属、Prevotella sp.(包括Prevotella bivia) 和短小棒状杆菌。头孢菌素类例如头孢卡品匹伏酯治疗细菌感染具有很高的治疗价 值。头孢菌素类例如头孢卡品匹伏酯需要每天三次口服给药，严格的 患者顺应性是头孢菌素治疗细菌感染发挥作用的关键因素。而且，经 常需要卫生保健工作者关注这样的给药频率，造成有关头孢菌素例如 头孢卡品匹伏酯治疗相关的高花费。因此，本领域需要头孢菌素组合 物，其可以克服与使用头孢菌素治疗细菌感染有关的这些和其它问题。本专利技术涉及头孢菌素类的控释组合物。特别是，本专利技术涉及在起 作用过程中脉冲或恒量零级释放方式递送活性头孢菌素的组合物，其 中头孢菌素例如头孢卡品匹伏酯或其盐。本专利技术进一步涉及含有这样 的控释组合物的固体口服剂型。专利技术概述可以将与给予药物化合物相关的血浆分布描述为"搏动分布，，， 其中观察到了点缀有低浓度谷值的高浓度头孢菌素的脉沖。将包括两 个峰的搏动分布描述为"双峰"。类似地，可以将在给药时产生这类 分布的组合物或剂型称作具有"脉沖释放"的头孢菌素。按照定期间隔给予即时释放(IR)剂型的常规频率剂量方案一般产 生搏动血浆分布。在这种情况中，在连续给药时间点之间发展有波谷 浓度(低药物浓度区)且给予各IR剂量后观察到了血药浓度中的峰值。 这类剂量方案(及其产生的搏动血浆分布)具有与它们相关的特定药理 作用和治疗作用。例如，认为各峰之间活性组分血浆浓度下降所产生 的洗脱期是构成降低或防止患者对各种类型药物耐药性的因素。Devane等人的美国专利6， 228， 398和6， 730， 325中公开并要求保 护类似于那些在本文中公开的多颗粒改进控释组合物，这两篇专利都引入本文作为参考。在此可以发现全部有关的本领域现有技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种含有头孢菌素，优选头孢卡 品匹伏酯或其盐的多颗粒改进释放组合物，在起作用过程中它可产生与通过连续给予两种或多种IR剂型所产生的血浆分布基本上相类似 的血浆分布。本专利技术的另 一个目的是提供一种在起作用过程中以一种搏动方式 释放头孢菌素，优选头孢卡品匹伏酯或其盐的多颗粒改进释放组合物。本专利技术的另 一个目的是提供一种实质上模拟通过连续给予两种或 多种IR剂型所产生的药理作用和治疗作用的多颗粒改进释放组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种基本上降低或消除患者对组合物 中头孢菌素，优选头孢卡品匹伏酯或其盐产生耐药性的多颗粒改进释 i文组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种多颗粒改进释放组合物，其中第 一部分头孢菌素在给药时即刻释放而第二部分活性组分在初步延迟期 后以一种双峰形式快速释放。本专利技术的另一个目的是按配方制造如可侵蚀制剂、扩散控制制剂 和渗透控制制剂那样的剂型，并且以零级方式递送药物12至24小时。本专利技术的另 一个目的是提供一种能够以双峰或多峰形式释放头孢 菌素的多颗粒改进释放组合物，其中第 一部分活性组分即刻释放或在 延緩期限后释放以便形成脉沖药物释放而活性组分的另 一 部分或多部 分各自在相应的延滞时间后释放以便形成另外脉沖形式的药物释放。本专利技术的另 一个目的是提供包括本专利技术多颗粒改进释放组合物的 固体口服剂型。本专利技术的另 一个目的包括提供每日 一次的头孢菌素(例如头孢卡 品匹伏酯)剂型和以给予这类剂型为基础治疗细菌感染的方法，其中在 起作用过程中所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释抗菌组合物，包括第一部分含有头孢菌素的颗粒和至少一种后续部分含有头孢菌素的颗粒，其中含在第一部分中的头孢菌素基本上未包衣，并且后续部分含有头孢菌素的颗粒进一步可选择地或另外包含缓释包衣或者缓释基质材料，使得在对受试者口服传递后该组合物以一种脉冲方式传递第一部分和后续部分的头孢菌素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S詹金斯，G利弗西奇，
申请(专利权)人：依兰药物国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]