一种KIF18A抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式V所示杂环化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用，抑制作用，抑制作用，

【技术实现步骤摘要】
一种KIF18A抑制剂及其用途
[0001]本专利技术要求享有：
[0002]于2022年4月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022104002265，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
[0003]于2022年8月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022110427506，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
[0004]于2023年2月7日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2023101046251，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
[0005]于2023年3月3日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310231297.1，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
[0006]于2023年4月7日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310387827.1，名称为“一种KIF18A抑制剂及其用途”的在先申请的优先权；
[0007]上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0008]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种KIF18A抑制剂及用途。

技术介绍

[0009]癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因。然而，迄今为止，在可用的癌症治疗和疗法中，只有少数获得相当程度的成功。癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。细胞通路通过细胞周期和中心体周期控制增殖进程，一个或多个负责细胞通路的基因受到损害，可导致细胞增殖正常调节的缺失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制蛋白或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。已经鉴定出各种激酶和驱动蛋白，它们在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。
[0010]驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离和动力学的多个方面起作用(O.Rath和F.Kozielski，Nature Review Cancer[自然癌症综述],12:527
‑
39,2012)。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶活性驱动沿着微管(MT)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可以包括各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任何一种。驱动蛋白使用ATP水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
[0011]KIF18A基因属于驱动蛋白
‑
8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A缺失导致HeLa宫颈癌细胞中纺锤体变长，中期染色体振荡(chromosome oscillation)增加，并激活有丝分裂纺锤体组装检查点。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子
宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，KIF18A基因缺失或敲除或抑制会影响癌细胞系的有丝分裂纺锤体。特别是，已发现抑制KIF18A会诱发有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，人们对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在强烈的兴趣。
[0012]目前尚无KIF18A抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制KIF18A活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是提供一类新的化合物，该化合物具有基于MT的KIF18A调节活性，特别地，具有KIF18A抑制活性。为此，本专利技术还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。因此，本专利技术的化合物可用于制造抗癌药物。本专利技术还提供了用于制备式V化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。
[0014]本专利技术的第一方面，提供了式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
[0015][0016]其中，
[0017]环A为5
‑
6元杂芳环；
[0018]环B选自
[0019]X1为N或CR5；
[0020]X2为N或CR6；
[0021]X3为N或CR7；
[0022]X4为N或CR8；
[0023]X5为N或CR9；
[0024]X6为N或CR
10
；
[0025]X7为N或CR4；
[0026]R1选自氰基或基团
‑
ZR
12
，其中，Z独立地选自
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，环A为5
‑
6元杂芳环；环B选自X1为N或CR5；X2为N或CR6；X3为N或CR7；X4为N或CR8；X5为N或CR9；X6为N或CR
10
；X7为N或CR4；R1选自氰基或基团
‑
ZR
12
，其中，Z独立地选自
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
P
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)(R
11
)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)2、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
或
‑
C(＝N
‑
OH)
‑
；或者所述基团
‑
ZR
12
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
12
)2，其中两个R
12
可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R2为卤素或基团
‑
Y
‑
R
13
，其中Y为
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
SO2NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
或
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
；或者
‑
Y
‑
R
13
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
13
)2，其中，两个R
13
可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R3选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基或
‑
OC1‑6卤
代烷基；m选自0、1、2、3或4；R4选自氢、卤素、氰基、C1‑8烷基、
‑
OC1‑8烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
4a
、
‑
OR
4b
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)
‑
N
‑
(C0‑6烷基)2、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2N
‑
(C0‑6烷基)2、R
4a
或R
4b
；R5选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基或
‑
O
‑
R
5a
；其中，R
5a
为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、氰基、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；R7选自为氢、卤素、氰基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基或R
7a
；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；R6、R8和R9分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑8烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C3‑8卤代环烷基或C1‑4卤代烷基；R
10
为氢、卤素、羟基、氰基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
O
‑
R
10a
或
‑
O
‑
R
10b
；R
11
为氢、R
11a
或R
11b
；R
12
为氢、卤素、羟基、氰基、R
12a
或R
12b
；R
13
为氢、卤素、氰基、R
13a
或R
13b
；R
16
为氢、R
16a
或R
16b
；R
4a
、R
7a
、R
10a
、R
11a
、R
12a
、R
13a
和R
16a
分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)OR
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2R
b
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基OC(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)OR
a
、R
14
和氧代；R
4b
、R
10b
、R
11b
、R
12b
、R
13b
和R
16b
分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1‑6烷基：卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑6NR
a
R
a
、
‑
OR
a
、
‑
C(＝O)OR
a
以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；R
14
独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、
C1‑6卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
OC2‑
C6烷基OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)OR
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2R
b
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基OC(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)OR
a
和氧代；R
x
选自由以下组成的组：氢、选自由以下组成的组：氢、选自由以下组成的组：氢、或R
x
为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2‑8烷基：卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基或R
15n
；或R
x
为苯基或被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基或R
15n
；所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；R
15a
、R
15b
、R
15c
、R
15d
、R
15e
、R
15f
、R
15g
、R
15h
、R
15i
、R
15j
、R
15k
、R
15l
、R
15m
中的每一个各自独立地为氢、卤素、R
15o
或R
15p
；或可替代地，R
15a
和R
15b
对、R
15c
和R
15d
对、R
15e
和R
15f
对、R
15g
和R
15h
对、R
15i
和R
15j
对以及R
15k
和R
15l
对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到R
x
环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
或氧代；或者又可替代地，R
15a
和R
15b
对、R
15c
和R
15d
对、R
15e
和R
15f
对、R
15g
和R
15h
对、R
15i
和R
15j
对、以及R
15k
和R
15l
对中的每一对可以独立地组合形成双键；R
15n
和R
15o
可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自
O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
b
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
S(＝O)2NR
b
、
‑
NR
a
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
R
a
C2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基OC(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基NR
a
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基
‑
C(＝O)OR
a
或氧代；R
15p
可独立地选自被0、1、2、3、4或5个选自卤素、C1‑4卤代烷基、CN、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基或
‑
NR
a
R
a
基团取代的C1‑8烷基；R
a
和R
c
可独立地选自H或R
b
；R
b
独立地选自C1‑6烷基、苯基或苄基，其中所述C1‑6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
OC(＝O)C1‑6烷基或
‑
N(C1‑6烷基)C1‑6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑6烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
OC(＝O)C1‑6烷基或
‑
N(C1‑6烷基)C1‑6烷基。2.如权利要求1所述的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中式V所示化合物具有结构式II：其中，X1为N或CR5；X2为N或CR6；X3为N或CR7；X4为N或CR8；X5为N或CR9；X6为N或CR
10
；X7为N或CR4；环A为5
‑
6元杂芳环；R1选自氰基或基团
‑
ZR
12
，其中，Z独立地选自
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
P
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)(R
11
)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)2、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
或
‑
C(＝N
‑
OH)
‑
；或者所述基团
‑
ZR
12
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
12
)2，其中两个R
12
可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原
子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R2为卤素或基团
‑
Y
‑
R
13
，其中Y为
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
SO2NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
或
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
；或者
‑
Y
‑
R
13
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
13
)2，其中，两个R
13
可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R3选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、
‑
OC1‑6烷基或
‑
OC1‑6卤代烷基；m选自0、1、2、3或4；R4选自氢、卤素、氰基、C1‑8烷基、
‑
OC1‑8烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
4a
、
‑
OR
4b
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)
‑
N
‑
(C0‑6烷基)2、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2N
‑
(C0‑6烷基)2、R
4a
或R
4b
；R5选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基或
‑
O
‑
R
5a
；其中，R
5a
为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、氰基、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；R7选自为氢、卤素、氰基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基或R
7a
；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，李群，丁肖华，孙小川，付浩亮，赵心，程珍琪，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：