SHP2/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了结构如下的SHP2/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和用途。本发明专利技术化合物不仅表现出良好的SHP2和HDAC酶抑制活性，而且对实体肿瘤和血液肿瘤均有较好的抗增殖活性，能够明显的抑制肿瘤生长，本发明专利技术还提供所述的SHP2/HDAC双靶点抑制剂在制备与SHP2/HDAC双靶点以及RAS信号通路过度激活有关的肿瘤疾病药物中的用途。药物中的用途。药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
SHP2/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种SHP2/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药


技术介绍

[0002]由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是重要致癌因子。SHP2通过自身的N端SH2结构域与PTP结构域的相互作用保持自抑制构象，限制底物进入催化位点。当双磷酸酪氨酸肽(例如IRS
‑
1)与SH2结构域结合时，SH2和PTP结构域之间的相互作用被破坏，从而暴露了PTP催化结构域，增加了SHP2的去磷酸化酶催化活性。SHP2在许多癌症相关的信号通路中发挥作用，例如RAS
‑
RAF
‑
ERK，PI3K
‑
AKT，JAK
‑
STAT，NF
‑
κB和mTOR。SHP2激活突变发生在多种类型癌症中，例如，青少年粒单核细胞白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、神经母细胞瘤和黑色素瘤等。因此，SHP2是一个很有前景的癌症治疗靶点。迄今为止，已有多个SHP2抑制剂在进行临床试验。
[0003]组蛋白去乙酰化酶是重要的表观遗传调节因子，通过调节组蛋白和非组蛋白等多种底物的去乙酰化，在染色体的结构修饰和基因表达调控中发挥着关键作用。目前已发现HDAC有4大类18个亚型，其中I类HDACs与癌症的发生发展关系最为密切。HDACs在不同类型的癌症中都过度表达，近年来已成为重要的抗癌治疗靶点。迄今为止，已有五种HDAC抑制剂获批用于临床治疗血液系统恶性肿瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
[0004]RAS
‑
ERK通路是癌症中的一个主要信号级联反应。作为致癌基因，高活性的SHP2能够完全激活RAS
‑
ERK通路，促进癌细胞的存活和过度增殖。已有研究证明SHP2抑制剂和ERK信号通路抑制的联合用药，不仅能够增强抗肿瘤效果，而且能够有效克服ERK信号通路抑制剂的耐药性。另一方面，有研究发现HDAC抑制剂与RAS抑制剂联用也能够协同抑制ERK信号通路激活，发挥更强的抗肿瘤作用。这提示我们，与单一靶点抑制剂相比，SHP2抑制剂和HDAC抑制剂联合使用可能会具有更强的抗肿瘤活性。我们使用了MV4
‑
11细胞，研究了SHP2抑制剂(SHP099)和HDAC抑制剂(SAHA)的联合用药，结果显示联合用药比单一疗法具有更好的抗增殖活性(SHP099,IC
50
＝1.75μM；SAHA,IC
50
＝0.50μM；SHP099+SAHA,IC
50
＝0.24μM)。基于以上研究基础，本专利技术设计、合成一系列SHP2/HDAC双靶点抑制剂以期能够获得更强的抗肿瘤分子，并对该类双靶点的应用进行深入研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的是提供一种SHP2/HDAC双靶点抑制剂；本专利技术的另一个目的是提供SHP2/HDAC双靶点抑制剂的制备方法和用途。
[0006]技术方案：
[0007]一、SHP2/HDAC双靶点抑制剂
[0008]本专利技术提供一种SHP2/HDAC双靶点抑制剂或药学上可接受的盐，具有式Ⅰ所示的结
构：
[0009][0010]通式I中，R1、R2各自独立的选自氢、氟、氯、溴；
[0011]A为呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、哌嗪、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶、苯并咪唑、异喹啉、吡嗪并吡唑、吡嗪并咪唑；
[0012]R3为氢原子或羰基；
[0013]X为0至10个碳原子的饱和直链烃基、芳基或以下连接基团之一：
[0014][0015]n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
[0016]R4为羟基或2
‑
氨基苯基；
[0017]R5为氢原子或以下结构：
[0018][0019]R6为氢原子或羰基；
[0020]Y为0至10个碳原子的饱和直链烃基、苯基或以下连接基团之一：
[0021][0022]n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
[0023]R7为羟基或2
‑
氨基苯基。上述通式I化合物，优选为如下之一：
[0024]N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N3‑
羟基丙二酰胺(8a)
[0025]N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N4‑
羟基琥珀酰胺(8b)
[0026]N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N5‑
羟基戊二酰胺(8c)
[0027]N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N6‑
羟基己二胺(8d)
[0028]N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N7‑
羟基庚二酰胺(8e)
[0029]N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N8‑
羟基辛二酰胺(8f)
[0030]5‑
((1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种SHP2/HDAC双靶点抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐：通式I中，R1、R2各自独立的选自氢、氟、氯、溴；A为呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、哌嗪、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶、苯并咪唑、异喹啉、吡嗪并吡唑、吡嗪并咪唑；R3为氢原子或羰基；X为0至10个碳原子的饱和直链烃基、芳基或以下连接基团之一：n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；R4为羟基或2
‑
氨基苯基；R5为氢原子或以下结构：R6为氢原子或羰基；Y为0至10个碳原子的饱和直链烃基、苯基或以下连接基团之一：n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；R7为羟基或2
‑
氨基苯基。2.如权利要求1所述的SHP2/HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，为下列之一：N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N3‑
羟基丙二酰胺(8a)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N4‑
羟基琥珀酰胺(8b)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N5‑
羟基戊二酰胺
(8c)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N6‑
羟基己二胺(8d)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N7‑
羟基庚二酰胺(8e)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N8‑
羟基辛二酰胺(8f)，5
‑
((1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基戊酰胺(8g)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N3‑
羟基间苯二甲酰胺(8h)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N4‑
羟基对苯二甲酰胺(8i)，N1‑
(2
‑
((1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)
‑
N4‑
羟基对苯二甲酰胺(8j)，(E)
‑
N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N3‑
(4
‑
(3
‑
(羟基氨基))
‑3‑
氧代丙基
‑1‑
烯
‑1‑
基)苄基)丙二酰胺(8k)，(E)
‑
N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N3‑
(3
‑
(3
‑
(羟基氨基))
‑3‑
氧代丙基
‑1‑
烯
‑1‑
基)苄基)丙二酰胺(8l)，N1‑
(1
‑
(6
‑
氨基
‑5‑
(2,3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N3‑
(4
‑
(羟基氨基甲酰基)苄基)丙二酰胺(8m)，(E)
‑3‑
(4
‑
(((1
‑
(6
...

【专利技术属性】
技术研发人员：方浩，刘蒙，侯旭奔，杨新颖，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：