二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法技术

本发明专利技术涉及二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法。本发明专利技术提供一种抑制血小板活化因子（ＰＡＦ）作用的方法。例如，可以治疗ＰＡＦ介导的疾病或病症（特别是炎症）或者可以抑制血小板聚集。本发明专利技术也提供抑制由细胞产生和／或释放的白细胞介素８（ＩＬ－８）的方法。按照本发明专利技术ＰＡＦ的作用和ＩＬ－８的产生和／或释放由该结构式（１）的化合物抑制，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］在说明书中定义，或它们生理学上可接受的盐。本发明专利技术也提供包括这些化合物的药物组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及采用一些二酮基哌溱抑制血小板活化因子作用的方法。本专利技术亦涉及采用这些二酮基哌。秦抑制白细胞介素8(IL-8)的生成和/或释放的方法。最后，本专利技术涉及包含二酮基哌口秦的药物组合物。
技术介绍
血小板活化因子(PAF; 1-0-烷基-2-乙酰基-^2-甘油-3-磷酸胆碱)是具有各种生理活性的有效的炎性磷酯介体。它由嗜碱粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、多形核白细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、天然杀伤淋巴细胞、血小板和内皮细胞，以及由在适当免疫和非免疫的刺激下肾和心脏的組织产生和释放。参见PCT申请WO 94/04537。 PAF通过结合在许多细胞和组织中发现的特异的PAF受体介导生物反应。对PAF和其类似物结构-活性的研究说明PAF结合这些受体的能力是结构特异的和立体有择的。参见PCT WO94/04537。当PAF介导基本的生物反应时，它还表现出在病理学免疫和炎性反应中起作用。许多出版的研究论文已经提供证据，说明PAF与疾病有关，其中包括关节炎、急性炎症、哮喘、变态反应、心血管疾病、肿瘤性疾病、内毒素休克、疼痛、牛皮癣、眼发炎、局部缺血、胃肠溃疡、心肌梗死、炎性肠疾病和急性呼吸窘迫综合征。参见PCT申请WO 94/04537。PAF与病理学的发炎和免疫状态有关已经促进大量研究以鉴别PAF受体拮抗剂，并且已经鉴别许多不同化学结构的化合物为PAF拮抗剂。参见，例如，PCT申请WO 94/04537和WO 96/00212(和这两篇申请中引用的参考文献)，PCT申请WO 95/18610和WO 99/49865,美国专利4,940,709,5,358,938, 5,434,151， 5,463,083, 5,648，486, 5,741,809 5,792,776， 5,780,503，5,856,323,日本申请63 290868, Shimazaki等，Chem. Phare. Bull" 35 (8)，3527-3530 (1987), Shimazaki等，J. Med. Chem., 30,1709-1711 (1987)， Yoshida等，Prog. Biochem. Pharmacol" 22,68-80 (1988)， Shimazaki等，Lipids, 26 (12)，1175-1178 (1991)。已知大量的病理学免疫和炎性反应由PAF介导，有鉴别抑制PAF活性的新的化合物和组合物的需要。已经报道二酮基哌。秦具有许多生理活性。参见，例如，美国专利4,289，759(免疫调节剂)，4,331,595(免疫调节剂)，4,940,709(PAF拮抗剂)，5，700，804(纤溶酶原活化因子抑制剂的抑制剂)，5，750，530(纤溶酶原活化因子抑制剂的抑制剂)，5，990,112(金属蛋白抑制剂)，PCT申请WO 97/36888(法呢-蛋白转移酶抑制剂)和WO 99/40931(中枢神经系统损伤治疗剂),EP申请43219(免疫调节剂)，日本申请63 290868 (PAF拮抗剂)，日本申请317647S(免疫抑制剂)，Shimazaki等，Chem. Phare. Bull" 35 (8)， 3527-3530 (1987)(PAF拮抗剂)，Shimazaki等，J. Med. Chem.， 30,17091711 (1987)(PAF拮抗剂)，Shimazaki等，Lipids, 26 (12), 1175-1178 (1991 )(PAF拮抗剂)，Yoshida等，Prog.Biochem. Pharmacol" 22,68-80 (1988)(PAF拮抗剂)，Alvarez等，丄Antibiotics,47(11)， 1195-1201 (1994) (4丐激活中性蛋白酶抑制剂)。由天冬氨酸和丙氨酸组成的二酮基哌溱(3-曱基-2，5 二酮基哌嗪-6-乙酸;DA-DKP)是已知的。已经报道它作为在30。C以上贮藏的人血清蛋白降解的结果形成。Chan等，Eur,J. Biochem.，227, 524-528 (1995)。不知道它具有生物活性。本专利技术提供一种治疗血小板活化因子介导的疾病或病症的方法。这种方法包括给予需要该治疗的动物有效量的该结构式的二酮基哌嗪<formula>formula see original document page 4</formula>R1是-CH2COR3,或-CH2-CH2COR3;R"是选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨专利技术概述酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、曱状腺素、半胱氨酸、蛋氨酸、 正缬氨酸和鸟氨酸组成的组的氨基酸的侧链；R3是-OH，-NH2,-OR4,-NHR4,或-NR4r,和 每个R"分别是烷基，芳基，烷芳基，或芳烷基； 或者它们生理学上可接受的盐。本专利技术进一步提供一种抑制炎症的方法。这种方法包括给予需要该治 疗的动物有效量的结构式(l)的化合物或其生理学上可接受的盐。本专利技术还提供一种抑制血小板聚集的方法。这种方法包括以有效量的 结构式(l)的化合物或其生理学上可接受的盐和血小板接触。此外，本专利技术提供一种抑制由细胞产生、释放或者产生和释放白细胞 介素8的方法。这种方法包括以有效量的结构式(l)的化合物或其生理学上 可接受的盐和细胞接触。本专利技术进一步提供抑制血小板活化因子(PAF)作用的方法。这种方法包 括以有效量的结构式(l)的化合物或其生理学上可接受的盐和PAF接触。最后，本专利技术提供一种药物组合物。这种组合物包括药学上可接受的 载体和结构式(l)的化合物或其生理学上可接受的盐。本专利技术优选的实施方案的详细说明氨基酸的"侧链"指连在以上列出所有氨基酸共有的 2 主链 上的氨基酸部分。例如，甘氨酸的侧链是-H,丙氨酸的侧链是-CH3，和丝 氨酸的侧链是-ch20h。"烷基"指含有1-30个碳原子，优选1-18个碳原子的直链或支链烷基。 "低级烷基"指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。"芳基"指具有至少一个芳环(例如苯基)的芳香基团。"烷芳基"指具有与其相连的芳基的低级烷基(例如，-CH2C6H5或 -CH3CH(C6H5)CH3)。"芳烷基"指具有与其相连的低级烷基的芳基(例如，-C6H4-CH3)。本文使用的"抑制"指减轻(完全或部分)或预防。本文使用的"介导"指引起，恶化，或有关。本文使用的"治疗"意指减轻(完全或部分)疾病或病症的症状，包括治愈疾病或病症，或者子贞防疾病或症卄犬。本专利技术基于3-曱基-2，5-二酮基哌嗪-6-乙酸(DA-DKP)抑制PAF活性的 发现。这种抑制看来归因于DA-DKP与PAF和PAF受体的结合。认为DA-DKP与PAF结合归因于DA-DKP的羧基和PAF胆石咸部分上的N+的离子配 对。因此，预计其它的包括一个或多个羧基的二酮基哌。秦是PAF的有效抑 制剂。实际上，其它的含羧基的非二酮基哌。桊化合物，例如聚-天冬氨酸或 聚-谷氨酸，也可能是有效的PAF抑制剂。DA-DKP结合PAF受体的机理是 未知的，但是假设它归因于DA-DKP的二酮基哌唤环结构和/或DA-DK本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含药学上可接受的载体和具有下式的活性成分：　＊＊＊　其中：　Ｒ↑［１］是－ＣＨ↓［２］ＣＯＲ↑［３］，或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ＣＯＲ↑［３］；　Ｒ↑［２］是选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、正缬氨酸和鸟氨酸的氨基酸的侧链；　Ｒ↑［３］是－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＯＲ↑［４］、－ＮＨＲ↑［４］或 －ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］；和　每个Ｒ↑［４］分别是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基；或者　它们生理学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维巴奥尔，C杰拉尔德柯蒂斯，纳加拉杰KR拉奥，格雷格托马斯，
申请(专利权)人：DMI生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]