本发明专利技术公开了（Ｒ）－７－［３－氨基－４－（２，４，５－三氟－苯基）－丁酰］－３－三氟甲基－５，６，７，８－四氢－咪唑并［１，５－ａ］吡嗪－１－羧酸甲酯的药学上可接受的盐，其制备方法以及在制备抗糖尿病药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
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本专利技术涉及，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6， 7，8_四氢-咪唑并吡嗪-1-羧酸甲酯的可药用盐及其制备方法，以及在制备抗糖 尿病药物中的用途。
技术介绍
WHO有关资料表明，糖尿病(Diabetes mellitus)的患病率、致残率、死亡率及总 体健康程度已居非传染性疾病的第三位，它和肿瘤及心血管疾病已成为威胁人类健康的三 大疾病。糖尿病通常分为1型糖尿病和2型糖尿病两种，当今世界有糖尿病患者2. 4亿人 以上，其中90%以上为2型糖尿病，其病例以每年的速度递增，将是糖尿病药物市场未 来的主要增长点。中国目前糖尿病的发病率约为5%，糖尿病患者的人数仅次于印度居世 界第二位。已上市抗糖尿病药物的种类很多，代表有注射用胰岛素，二甲双胍，罗格列酮及 吡格列酮等。但迄今为止，还没有哪种药物能够凭一己之力将2型糖尿病患者的HbAlc水 平长期保持在目标范围之内。即使是联合用药，其疗效也会在3 4年后逐渐降低。不良 反应是许多降糖药面临的一道难题，其中致命性的低血糖反应是令临床医生最为担忧的问 题，其次，许多口服降糖药，如磺脲类、α -糖苷酶抑制剂类和噻唑烷二酮类药物都会诱发患 者体重增加，一些药物还可能引发心血管疾病。因此，开发具有全新作用机制以及更加安全 有效的新型降糖药已经成为科学家们亟待解决的一项重要任务。在不断寻找新方法过程中发现内分泌激素在2型糖尿病的病理生理学方面起着 重要作用。二肽基肽酶peptidase IV，DPP-IV)是与糖尿病有关的一种 重要的酶，抑制其作用是治疗2型糖尿病非常有前景的新方法。DPP-IV抑制剂能间接刺 激胰岛素的分泌，它的作用是通过抑制DPP-IV来稳定肠促胰岛素(incretin hormones)， 胰高血糖素样肽-I (glucagons-like-peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 (glucose- dependent insulinotropic peptide, GIP) , ^ π /^Ι白勺。GLP-I是进食后由胰高糖素原基因表达，主要在肠道粘膜L-细胞分泌的一种产 物，它能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，对稳定血糖有重要作用。实验证明，GLP-I有以下生 理作用以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生 物合成和分泌，刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡从而增加胰岛β细胞数量；抑 制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及摄食；延缓胃内容物排空等，这些功能都有利于降低餐 后血糖并使血糖维持在恒定水平。此外，其不会引起严重低血糖的危险。GLP-I通过多种机 制良好控制2型糖尿病动物模型及患者的血糖。然而，GLP-I在体内可迅速被DPP-IV降解 而失去生物活性，其半衰期不足2分钟，这大大限制了 GLP-I的临床应用。在研究中发现， DPP-IV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-I不被DPP-IV灭活，提高活性GLP-I水 平，减少GLP-I代谢物地拮抗作用。此外，DPP-IV抑制剂还能刺激胰岛素β细胞再生，改3善糖耐量及胰岛素敏感性，从而延迟糖尿病的发生。二肽基肽酶-IV (DPP-IV)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有2型糖尿病 患者中的血糖生成控制的新试剂。关于应用DDP-IV治疗2型糖尿病的综述可以参见以下 公开物⑴ H.-U. Demuth 等人，"Type 2diabetes_Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors”，Biochim.Biophvs. Acta. 1751 :33-44 (2005)和(2)K. Augustyns 等人， “Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases :DPP4 inhibitors as anovel approach for the treatment of Type 2 diabetesExpert Opin. Ther. Patants, 15 1387-1407 (2005)。目前一些 DPP-IV 抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、W09515309、 W02003004498、W02003082817、W02004032836、W02004085661)，其中 Merck 公司生成的 DPP-IV抑制剂MK-0431显示了良好的DPP-IV抑制活性及选择性，并已于2006年上市。具有以下结构式的(R) -7- _3_三氟甲 基-5，6，7，8-四氢-咪唑并吡嗪羧酸甲酯是化合物A，代号SP2086。化合物A (SP2O86)
技术实现思路
本专利技术涉及化合物A的药学上可接受的盐，以及制备该盐的方法。优选地，化合物 A的磷酸盐或盐酸盐相对其它盐在稳定性以及抗糖尿病活性和药代动力学方面的优势。本专利技术第一方面涉及(R) -7- _3_三氟 甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并吡嗪羧酸甲酯的药学上可接受的盐，其中所述 的盐为本领域常规的无机盐或者有机盐，进一步的，所述的无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、 硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，优选盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，最优选磷酸盐或盐酸盐；所述的有 机盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸 盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或苹果酸盐，优选苹果酸盐、甲磺酸盐MK-431或马来酸盐。尤其是其磷酸盐和盐酸盐，其相对于其它盐在稳定性以及抗糖尿病活性和药 代动力学方面更具优势。本专利技术第二方面涉及(R) -7- _3_三氟甲 基-5，6，7，8-四氢-咪唑并吡嗪羧酸甲酯的药学上可接受的盐的制备方法， 该化合物的制备可根据本领域常规的成盐方法制备。本专利技术第三方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的(R)-7_-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并吡 嗪-1-羧酸甲酯的药学上可接受的盐以及药学上可以接受的载体。本专利技术的四方面涉及(R) -7- -3-三氟 甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并吡嗪羧酸甲酯的药学上可接受的盐及其药物组 合物在制备治疗抗糖尿病药物中的用途。经试验比较，化合物A的磷酸盐和盐酸盐在稳定性以及抗糖尿病活性和药代动力 学方面优于其它盐和化合物A本身。本专利技术关键原料SM2086-15的合成方法(R) -7- -3-三氟甲基-5， 6，7，8_四氢-咪唑并吡嗪羧酸甲酯(SM2086-15)的合成方法按照PCT/ CN2008/001936实施例1所述的方法制备，因此将该公开内容作为参考文献。具体实施例方式实施例1、化合物A盐酸盐(SP2086-HC1)的制备在100L反应釜中，投入(R)-7_-3-三氟甲基_5，6，7，8-四氢-咪唑并吡嗪羧酸甲酯(SM2086-15) (1.35kg，2. 40mol)，HCl乙酸乙酯(2M以上)(12. 3kg)，搅拌溶解，常温反应2小时以上，TLC 检测反应完全，反应完全后蒸干，油泵抽干，得白色至淡黄色固体产物1. 15 1. 20kg本文档来自技高网...
【技术保护点】
（Ｒ）－７－［３－氨基－４－（２，４，５－三氟－苯基）－丁酰］－３－三氟甲基－５，６，７，８－四氢－咪唑并［１，５－ａ］吡嗪－１－羧酸甲酯的药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：袁开红，马淑芹，朱林，刘华文，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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