一种己酮可可碱衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种如通式（Ⅰ）所示的己酮可可碱衍生物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和含上述化合物的药物组合物。其中，Ｒ代表直链或支链Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［４］～Ｃ↓［８］环烷基烷基。本发明专利技术还公开了其制备方法，以及其在制备具有神经保护作用药物中的应用。本发明专利技术的化合物具有良好的血管扩张和神经保护作用，在医药领域有较高的运用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一种新的己酮可可碱衍生物及其制备方法和应用，特别是用于治疗或预防脑血管疾病。二
技术介绍
局部缺血后神经细胞的死亡及由其引起的致命功能缺失，其相应的严重神经和减精神症候是大多数脑血管疾病的常见临床特征。包括如中风、短暂性局部缺血性发作、多发梗塞性痴呆、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓损伤和由于头部受伤导致的大脑创伤等等。在临床实践中，中风(也称脑血管意外或脑中风)占主流，它是15%所有死亡中的主要原因，因此在死亡原因统计中位居第三，仅次于心脏病与癌症。它具有极高的病死率和致残率，主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞、脑血栓形成)两大类，以脑梗塞最为常见。脑中风发病急，病死率高，是世界上最重要的致死性疾病之一。中风的死亡率也有随年龄增长而上升的趋势，由于一直缺乏有效的治疗措施。如幸免于中风，其通常会留下永久损伤，例如麻木、嘴歪眼斜、中枢性瘫痪、周围性瘫痪、偏瘫、失语、失认和失用，这使得必须长期护理患者，患者极大痛苦，亲属的负担已经在健康服务方面花费的负担同样很重。因此，开发并建立一种有效的药物治疗，其可降低急性死亡及神经损伤程度和复发率，从而改善中风后生活质量是药物研究中社会和医疗意义的巨大挑战。对新的根本治疗的尝试，目前集中在特定干预病理性反应以尽可能终止急性脑局部缺血的进行性过程，从而永久控制局部缺血后神经细胞的损失。目前，基本上遵循两种策略 一方面是早期疏通动脉系统的用纤维蛋白酶如链激酶、尿激酶或重组组织纤溶酶原活化剂对血管栓塞和动脉栓塞阻滞的栓溶；另一方面，目的为在局部缺血状态下对神经细胞存活的细胞保护作用。临床医师已充分研究过的神经细胞保护原则包括如用钙拮抗剂(如尼莫地平、尼卡地平、桂利嗪和氟桂利嗪)，兴奋性氨基酸拮抗剂(如竞争性和非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸和非NMDA拮抗剂)或神经节甙酯抑制细胞元钙内流；用磷脂酶、环氧化酶和磷氧化酶抑制剂或血小板活化因子、血栓烷和白三烯拮抗剂阻断花生四烯酸环合以及清除其有害的代谢产物；用氧游离基淸除剂(例如超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、a-生育酚、维生素C、银杏叶、别噤醇和褪黑激素等)或重金属螯合剂(例如去铁胺、EDTA-2Na、 BAPTA等)抑制脂类的过氧化；用抗水肿活性物质(如皮质类固醇)限制水肿扩散，用抗凝剂(如肝素)血小板聚集抑制剂(如噻氯匹定、氯吡格雷、阿司匹林、前列环素等)降低血栓倾向；用5-羟色胺1A激动剂(如乌拉地尔)，腺苷调节剂(如丙戊茶碱与长春西汀等)或神经营养因子及其释放的活化剂来协助内源性保护因子。最大的成功归功于多种因素干预病理性反应级联，用相互增强的介质系统网通过合并不同选择活性药物，或者更有利的是通过一种最宽药理作用谱的药物实现。上述也包含了茶碱类药物。本申请人现就药物化学家、药理学家与临床医师也已经研究过的黄嘌呤结构与具药理活性化合物做一简单列于表表1 黄嘌呤类药物结构<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table>本申请人在研究以上构效关系时，也进行了大量的结构变换，已经意外的0 -CH2C^CH2NqH2CH20H发现，当R!为CH3-C(CH2)4—, R2》CH3， &为 CH3 GH3 ，j^为H时，得到了比上述己酮可可碱与丙戊茶碱更优越的化合物(动物相对实验模型)，因为己酮可可碱与丙戊茶碱是临床上预防和治疗脑血管疾病良好的药物,因此，此具有更大的预防和治疗脑血管疾病的治疗潜能。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种新的具有预防和治疗脑血管疾病治疗潜能作用的己酮可可碱衍生物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体 或多晶型物，其结构式如(I )所示式中，R代表是直链或支链d Cs垸基或C3 C6环垸基或C4 Cs环烷基嫁基。本专利技术中，所述的己酮可可碱衍生物较佳的为1- (5 '-氧代己基)-3-甲 基-7-丙基]黄嘌呤.。本专利技术中，所述的药学上可接受的盐较佳的为与无机酸或与有机酸形成的 盐。其中，所述的无机酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸 较佳的为烟酸、富马酸、马来酸、酒石酸、谷氨酸、天冬氨酸、柠檬酸、苦味 酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、丙酸、草酸、苯磺酸或丙二酸。本专利技术中，所述 的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物或d Q的醇的溶剂化物。本专利技术还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述己酮 可可碱衍生物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物 和药学上可接受的载体。本专利技术另外一方面涉及目前在治疗脑血管疾病中使用本专利技术药物。所述治 疗方法如抑制局部缺血发作的首要防止作用、局部缺血发作后限制组织梗塞的 紧急处理以及局部缺血发作后降低复发率的二级预防措施；另一方面，本专利技术 涉及使用药物组合物形式的药剂，特别是非肠道给药与口服给药、必要时直肠 或透皮给药。适当的固体或液体的药物形式有，例如，颗粒、粉末、片剂、包衣片、微 囊、糖浆剂、乳剂、混悬剂、凝胶、缓释制剂、栓剂、气雾剂、滴剂、小水针、 冻干粉针、输液；制备中通常使用的助剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、 膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫*剂、甜味剂或增溶剂。本专利技术的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备， 其中活性成分的含量为0.1% 99.5% (重量比)，制剂中，本专利技术的化合物的 重量含量为0.1% 99.9%，优选的含量为0.5% 90%。本专利技术的另一目的是提供本专利技术的己酮可可碱衍生物的制备方法，特别的 最佳形式化合物1- (5 '-氧代己基)-3-甲基-7-丙基]黄嘌呤.及其盐的制备方法，具体步骤如下中间体I: (N-甲基-N-羟乙基)氨甲基氯乙醇的制备<formula>formula see original document page 8</formula>当R是CH3时，就是本专利技术的最佳化合物，其合成方法如法炮制。由通式(I)表示化合物的盐，特别是本专利技术最佳形式化合物盐的合成， 可按照下述方法合成。通过将通式(I)的化合物，溶解在甲醇、乙醇、异丙 醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰 胺、甲基吡咯烷酮等单一或混合的适当溶剂中，于-l(TC 100'C下，最好在 1(TC 50'C下，和对应的酸搅拌，必要时把相应的酸溶解在甲醇、乙醇、异 丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲 酰胺、甲基吡咯垸酮等单一或混合的适当溶剂中，滴加搅拌反应0.1 20小 时，最好0.3 1小时就可以完成反应。。上述的制造方法，只表示制造本专利技术的通式(I)化合物的方法之一例。 本专利技术化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由 于更具体地说明了本专利技术化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上 述说明和具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式（Ⅰ）所示的己酮可可碱衍生物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ是直链或支链Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基或Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［４］～Ｃ↓［８］环烷 基烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，
申请(专利权)人：徐奎，
类型：发明
国别省市：34[]