治疗T细胞癌症的方法和材料技术

本文献涉及用于治疗T细胞癌症的方法和材料。例如，含有一种或多种双特异性分子的组合物可给予患有T细胞癌症的哺乳动物以治疗该哺乳动物。例如，提供了使用一种或多种双特异性分子治疗患有T细胞癌症的哺乳动物的方法和材料。料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗T细胞癌症的方法和材料
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2020年12月1日提交的美国专利申请系列号63/119,753的权益。在先申请的公开内容被视为本申请公开内容的一部分(并通过引用纳入)。
[0003]关于联邦资金的声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的CA009071、AR048522、CA006973、CA062924、GM007309和CA230400拨款的政府支持下完成的。政府对这项专利技术有一定的权利。
[0005]序列表
[0006]本申请包含一个序列表，该序列表已以电子方式提交为ASCII文本文件44807
‑
0384WO_SL_ST25.txt。ASCII文本文件创建于2021年11月30日，大小为335千字节。ASCII文本文件中的材料通过引用整体并入本文。

技术介绍
1.

[0007]本文献涉及用于治疗T细胞癌的方法和材料。例如，含有一种或多种双特异性分子的组合物可给予患有T细胞癌的哺乳动物以治疗该哺乳动物。例如，本申请提供了使用一种或多种双特异性分子治疗患有T细胞癌症的哺乳动物的方法和材料。
[0008]2.
技术介绍

[0009]T细胞癌是一种异质性恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的15％(Swerdlow等人，Blood 127:2375
‑
2390(2016))和急性淋巴细胞白血病的20％(ALL；Han等人，Cancer Causes&Control 19:841
‑
858(2008)；和Dores等人,Blood 119:34
‑
43(2012))。T细胞淋巴瘤和复发性T细胞ALL(T
‑
ALL)的结果比同等的B细胞恶性肿瘤的结果更差，估计T细胞淋巴瘤的5年存活率仅为32％(Weisenburg等人，Blood 117:3402
‑
3408(2011))，复发性T
‑
ALL的5年存活率为7％(Fielding等人，Blood，109:944
‑
950(2007))。
[0010]恶性B或T细胞不表达不同于其非癌性对应物的细胞表面抗原。有几种针对B细胞恶性肿瘤的靶向免疫治疗剂靶向泛
‑
B细胞抗原，如CD19或CD20，这是可行的，因为相关的正常B细胞再生障碍在临床上具有良好的耐受性。然而，针对泛T细胞抗原的类似策略是不可行的，因为由此产生的T细胞耗竭将导致临床上不可接受水平的免疫抑制。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了治疗T细胞癌的方法和材料。在一些情况下，本文提供了可用于治疗T细胞癌的双特异性分子。例如，包括至少两个抗原结合结构域的双特异性分子，其中第一抗原结合结构域(例如，第一单链可变片段(scFv))可以结合T细胞受体β链可变(TRBV)多肽，而第二抗原结合结构域(例如第二scFv)可结合T细胞辅助受体多肽，可用于治疗患有T细胞癌症的哺乳动物(例如人类)。在一些情况下，本文提供了治疗T细胞癌的方法。例如，可将本文提供的一个或多个双特异性分子(例如，包含本文提供的一个或多个双特异性分子
的组合物)给予具有T细胞癌症的哺乳动物以治疗该哺乳动物。
[0012]如本文所述，可以通过靶向T细胞受体(TCR)抗原的特定亚组来治疗T细胞癌。例如，靶向TRBV5
‑
5和CD3的双特异性抗体可以刺激健康T细胞特异性裂解TRBV5
‑5+
恶性T细胞。类似地，靶向TRBV12和CD3的双特异性抗体可以刺激健康T细胞特异性裂解TRBV12
+
恶性T细胞。同样如本文所述，靶向TRBV5
‑
5和CD3的双特异性抗体以及靶向TRBV 12和CD3的双特异性抗体可以保存哺乳动物体内的大多数正常T细胞，并且可以提高存活率。
[0013]VDJ重组结合等位基因排除，导致30种T细胞受体β链可变(TRBV)多肽中的一种在每个T细胞的表面上表达，使得每种TRBV在1％至5％的总正常人外周血T细胞表面上表达。相反，克隆性T细胞癌表达单一的TRBV多肽。具有如本文所述的治疗T细胞癌的能力(例如，通过给予一种或多种双特异性分子，包括可结合TRBV多肽的第一抗原结合结构域和可结合T细胞辅助受体多肽的第二抗原结合结构域)提供了选择性耗竭克隆性T细胞癌同时保留大部分正常T细胞的独特和未曾实现的机会(例如见图1A)。此外，本文提供的双特异性分子(例如包括可结合TRBV多肽的第一抗原结合结构域和可结合T细胞辅助受体多肽的第二抗原结合结构域的双特异性分子)可用作T细胞癌的成本效益高的现成靶向治疗剂。
[0014]总之，本申请的一个方面以双特异性分子为特征，其包括第一多肽，所述第一多肽包含可结合TRBV多肽的第一抗原结合结构域，和第二多肽，其包含可结合T细胞辅助受体多肽的第二抗原结合结构域。第一多肽可以是单链可变片段(scFv)、抗原结合片段(Fab)、F(ab
’
)2片段或其生物活性片段。TRBV多肽可以是TRBV2多肽、TRBV3
‑
1多肽、TRBV4
‑
1多肽、TRBV4
‑
2多肽、TRBV4
‑
3多肽、TRBV5
‑
1多肽、TRBV5
‑
4多肽、TRBV5
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5多肽、TRBV5
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6多肽、TRBV5
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8多肽、TRBV6
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1多肽、TRBV6
‑
2多肽、TRBV6
‑
3多肽、TRBV6
‑
4多肽、TRBV6
‑
5多肽、TRBV6
‑
6多肽、TRBV6
‑
8多肽、TRBV6
‑
9多肽、TRBV7
‑
2多肽、TRBV7
‑
3多肽、TRBV7
‑
4多肽、TRBV7
‑
6多肽、TRBV7
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7多肽、TRBV7
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8多肽、TRBV7
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9多肽、TRBV9多肽、TRBV10
‑
1多肽、TRBV10
‑
2多肽、TRBV10
‑
3多肽、TRBV11
‑
1多肽、TRBV11
‑
2多肽、TRBV11
‑
3多肽、TRBV12
‑
2多肽、TRBV12
‑
3多肽、TRBV12
‑
4多肽、TRBV12
‑
5多肽、TRBV13多肽、TRBV14多肽、TRBV15多肽、TRBV16多肽、TRBV18多肽、TRBV19多肽、TRBV20
‑
1多肽、TRBV24
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双特异性分子，包括：第一多肽，其包含可结合T细胞受体β链可变(TRBV)多肽的第一抗原结合结构域；和第二多肽，其包含可结合T细胞辅助受体多肽的第二抗原结合结构域。2.如权利要求1所述的双特异性分子，其中所述第一多肽选自单链可变片段(scFv)、抗原结合片段(Fab)、F(ab
’
)2片段及其生物活性片段。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的双特异性分子，其中所述TRBV多肽选自TRBV2多肽、TRBV3
‑
1多肽、TRBV4
‑
1多肽、TRBV4
‑
2多肽、TRBV4
‑
3多肽、TRBV5
‑
1多肽、TRBV5
‑
4多肽、TRBV5
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5多肽、TRBV5
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6多肽、TRBV5
‑
8多肽、TRBV6
‑
1多肽、TRBV6
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2多肽、TRBV6
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3多肽、TRBV6
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4多肽、TRBV6
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5多肽、TRBV6
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6多肽、TRBV6
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8多肽、TRBV6
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9多肽、TRBV7
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2多肽、TRBV7
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3多肽、TRBV7
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4多肽、TRBV7
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6多肽、TRBV7
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7多肽、TRBV7
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8多肽、TRBV7
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9多肽、TRBV9多肽、TRBV10
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1多肽、TRBV10
‑
2多肽、TRBV10
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3多肽、TRBV11
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1多肽、TRBV11
‑
2多肽、TRBV11
‑
3多肽、TRBV12
‑
2多肽、TRBV12
‑
3多肽、TRBV12
‑
4多肽、TRBV12
‑
5多肽、TRBV13多肽、TRBV14多肽、TRBV15多肽、TRBV16多肽、TRBV18多肽、TRBV19多肽、TRBV20
‑
1多肽、TRBV24
‑
1多肽、TRBV25
‑
1多肽、TRBV27 TRBV28多肽、TRBV29
‑
1多肽和TRBV30多肽。4.如权利要求3所述的双特异性分子，其中所述TRBV多肽是所述TRBV5
‑
5多肽。5.如权利要求4所述的双特异性分子，其中能与所述TRBV5
‑
5多肽结合的第一抗原结合结构域包括：轻链，所述轻链包括具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的V
L CDR1、具有SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的V
L CDR2和具有SEQ ID NO：3所示氨基酸序列的V
L CDR3；和重链，所述重链包括具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的V
H CDR1、具有SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的V
H CDR2和具有SEQ ID NO：6所示氨基酸序列的V
H CDR3。6.如权利要求5所述的双特异性分子，其中所述轻链包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，和其中所述重链包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。7.如权利要求5所述的双特异性分子，其中所述轻链包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列，和其中所述重链包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。8.如权利要求3所述的双特异性分子，其中所述TRBV多肽是所述TRBV12多肽。9.如权利要求8所述的双特异性分子，其中能与所述TRBV12多肽结合的第一抗原结合结构域包括：轻链，所述轻链包括具有SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的V
L CDR1、具有SEQ ID NO：10所示氨基酸序列的V
L CDR2和具有SEQ ID NO...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：