加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途。在心房肌细胞肥大模型中，α2δ1抑制剂加巴喷丁能显著改善心肌细胞面积、ANP蛋白表达水平、肥大相关基因ANP、BNP以及β

【技术实现步骤摘要】
加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及加巴喷丁，具体来说是加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]随着人口老龄化的加剧，心力衰竭(Heart failure，HF)的发病率和患病率逐年增长，给社会经济带来巨大负担。HF的病因包括冠状动脉疾病、高血压、扩张性心肌病以及心律失常等。其中，心肌梗死(Myocardial infarction，MI)是HF最常见的病因。MI导致的瘢痕形成、炎症反应，以及交感神经系统、肾素
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血管紧张素
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醛固酮系统的异常激活，促进了广泛的心脏重构，最终导致慢性HF不良预后的产生。
[0003]近年来，HF患者的左心房重构日益受到关注。左心房重构可打破HF患者脆弱的液体平衡，导致HF失代偿反复发生，增加HF的住院率和全因死亡风险。左心房重构是评估HF患者预后和不良事件发生的有效指标之一。因此，探究HF后左心房重构的分子机制并对其进行早期干预，对于改善HF预后具有重要的临床意义。
[0004]α2δ1是电压依赖性钙通道的辅助亚基，在神经系统中广泛表达，能促进钙内流。近年专利技术显示，α2δ1也能与血小板反应蛋白1、GluN1、GluA1等蛋白相互作用，提示α2δ1蛋白具有广泛的生物学功能。在心脏中，α2δ1在心房的表达水平是心室的两倍，但关于其心血管系统的病理专利技术不充分。转录组测序结果显示，房颤患者左房比右房的α2δ1表达水平较窦性心律患者升高，提示α2δ1可能参与左心房生物学功能的调控。
[0005]加巴喷丁(Gabapentin、GP)，化学式为C9H
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NO2，是美国Warner
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Lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市，为白色至灰白色结晶性粉末。目前的专利技术显示，加巴喷丁能与α2δ1、α2δ2亚基vWA结构域前三个精氨酸序列结合。加巴喷丁对α2δ1及其互作蛋白的干扰，是其发挥药理作用的关键，而与α2δ2的结合，主要介导了药物的副作用。
[0006]目前，α2δ1与心力衰竭中左心房重构的关系尚不清楚。本专利技术通过体内和体外实验，首次证实了α2δ1参与心肌梗死后心力衰竭中左心房肥大的发生，并证实了加巴喷丁通过抑制α2δ1的生物学功能，在治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤中具有积极效果。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途，所述的这种加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途要解决现有技术中的药物对于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的效果不佳的技术问题。
[0008]本专利技术提供了加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭的心房肥大或房颤的药物中的用途。
[0009]本专利技术在大鼠中，通过前降支结扎建立心肌梗死心衰大鼠模型，用心脏彩超评价心脏结构和功能，HE、Masson和WGA染色评价左心房重构，用免疫印迹、免疫荧光染色分析α2δ1在左心房中的表达和分布。在HL
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1细胞中，用血管紧张素II刺激建立心肌细胞肥大模型，用α2δ1抑制剂加巴喷丁进行干预，通过免疫荧光、qPCR、免疫印迹等方法发现α2δ1对心肌细胞病理性肥大的调控。通过免疫共沉淀和免疫印迹分析，探讨α2δ1参与心肌细胞病理性肥大的分子机制。在心衰大鼠模型中，给予不同剂量的加巴喷丁治疗，通过组织病理学、ELISA、qPCR以及电生理检查等方法，评估加巴喷丁对左心房肥大和房颤的疗效。
[0010]本专利技术成功构建了大鼠心肌梗死后心力衰竭的左心房重构模型。心脏超声提示，左心房扩张，组织病理学显示心肌细胞增粗、排列紊乱，心肌间质纤维化。免疫荧光显示，α2δ1在心房肌细胞中表达。免疫印迹显示，α2δ1在左房的全细胞和细胞膜上表达上调，细胞浆中表达下调。在HL
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1肥大细胞模型中观察到，α2δ1在全细胞和细胞膜上表达上调，在细胞浆中表达下调。应用加巴喷丁能显著降低病理性肥大心肌细胞的面积，下调肥大相关基因ANP、BNP以及β
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MHC的表达水平。免疫共沉淀显示，α2δ1和GluN1存在相互作用，且在心肌细胞发生病理性肥大时，α2δ1和GluN1相互作用增强。应用加巴喷丁，能减少α2δ1和GluN1的相互作用，降低GluN1/GluN2B型N
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甲基
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D
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天冬氨酸(N
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methyl
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D
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aspartic acid，NMDA)受体的细胞膜表达水平。加巴喷丁以及NMDA受体抑制剂能抑制心肌细胞肥大相关通路p
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CAMKII/p
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HDAC4的激活。给予心衰大鼠50mg/kg、100mg/kg或200mg/kg的加巴喷丁治疗28天，能显著改善大鼠的左心房心肌细胞大小、纤维化程度，降低房颤诱发率以及房颤持续时间，抑制肥大相关基因ANP、BNP以及β
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MHC的表达。在不同浓度的加巴喷丁治疗组中均观察到α2δ1和GluN1共定位的减少。在200mg/kg治疗剂量的心衰大鼠中观察到细胞膜的GluN1/GluN2B型NMDA受体表达下调，p
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CAMKII/p
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HDAC4通路抑制。
[0011]本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。在心房肌细胞肥大模型中，给予α2δ1抑制剂加巴喷丁，能显著降低病理性肥大心肌细胞的面积。在心肌梗死后心衰大鼠模型中，给予α2δ1抑制剂加巴喷丁，能显著改善心衰的左心房重构，降低房颤的发生率。
附图说明
[0012]图1:心衰模型的评估。(A)Sham组和HF 4周组的大鼠心脏正面观和左侧面观代表图。(B)Sham组和HF 4周的大鼠左心室横截面Masson染色代表图及各组间梗死面积统计图，n＝3。(C)Sham组和HF组术后1天、7天以及28天左心室射血分数、左心室短轴缩短率、左心室舒张末期内径和收缩末期内径折线图，n＝6。*p<0.05，与Sham组比较。
[0013]图2:心衰模型中左心房重构的评估。(A)Sham组和HF 4周大鼠的左心房正面观代表图；M型心脏彩超测量的Sham组和HF组的术后1天、7天以及28天左心房前后径折线图，n＝6。(B)Sham组和HF 4周大鼠的左心房HE染色代表图、WGA染色代表图及组间比较统计图、Masson染色代表图及组间比较统计图，标尺＝20μm，n＝3。(C)Sham组和HF 4周大鼠的BW、HWI、LAWI统计图，n＝6。*p<0.05，与Sham组比较。
[0014]图3:α2δ1在心衰4周大鼠的左心房中表达上调。(A)Sham组和HF 4周大鼠的左心房全细胞α2δ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.加巴喷丁在制备用于治疗心肌梗死后心力衰竭...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩薇，王绍娴，陈禺樵，杨宁，许杰，
申请(专利权)人：上海市东方医院同济大学附属东方医院，
类型：发明
国别省市：