TB-噻吩-吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一类TB

【技术实现步骤摘要】
TB
‑
噻吩
‑
吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂及其制备和应用


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及base(TB)
‑
噻吩
‑
吡啶鎓衍生物及其制备方法和在光动力抗菌(特别是抗耐药菌)、光动力抗肿瘤等方面的应用。

技术介绍

[0002]致病菌是人类的最大威胁之一，抗生素在帮助人类杀菌方面做出了巨大贡献，挽救了数以亿计的生命。但随着人类对抗生素的滥用，细菌耐药性问题接踵而至。耐药菌的出现致使抗生素的效果大大降低，人类又将重新面对来自致病菌的威胁。刚刚过去的“世界提高抗微生物药物认识周”中，药学专家和药监部门提醒：再不加快研究抗耐药菌的药物和方法，最终将无药可用。
[0003]在这种大背景下，光动力抗菌(Antimicrobial photodynamic therapy，aPDT)应运而生。aPDT是一种利用特定波长的光照射光敏剂以促使其产生活性氧(ROS)来破坏细菌的细胞质膜和细胞核从而达到抗菌目的的新技术。这种氧化应激的抗菌方式不会因细菌的进化而减弱杀菌效果，因此不产生耐药性，是解决细菌耐药性问题的主要手段之一。
[0004]aPDT的核心要素是光敏剂的抗菌效能，光敏剂的抗菌效能主要来自于其ROS生成能力，而光敏剂结构是决定其ROS产能的主要因素。因此，设计具有高产率ROS的光敏剂是该领域研究的重点。
[0005]传统光敏剂在水溶液中容易发生聚集导致荧光猝灭(aggregation
‑
caused fluorescence quenching,ACQ)效应，使其ROS产量降低。具有聚集诱导发光(aggregation
‑
induced emission,AIE)性质的光敏剂可避免ACQ效应，且在聚集后能产生高浓度ROS，因而能解决这一问题。但是已报导的AIE光敏剂分子中大部分以柔性结构(如：三苯胺或四苯乙烯等)为电子供体(D)，其单键可自由旋转，导致非辐射跃迁增多，更多的能量以转动能或振动能形式散失，使激发态分子由S1转移到T
n
的几率和效率大大减小。而且到目前为止尚无可用于临床的抗菌光敏剂，因此研究空间很大。
[0006]base(TB)具有V型非平面刚性结构，可避免分子间π
‑
π堆积；具有8个π电子和两对孤对电子，是优秀的电子供体。理论计算结果表明，TB骨架有多个与单线态能级(S1)能量相近的三线态能级(T
n
)，系间窜越可能性大，产生ROS的几率大。因此，理论上TB既具有AIE性质又具有高的ROS生成效率，是设计合成高效aPDT光敏剂的优势骨架，但是到目前为止还没有关于以TB为骨架的具AIE性质的aPDT光敏剂的报道。
[0007]鉴于此，根据抗耐药菌光敏剂对分子结构的要求，本专利技术以TB作为电子供体(D)和刚性连接基，通过在其上引入不同基团，设计合成新型高效aPDT光敏剂。

技术实现思路

[0008]技术问题：本专利技术的目的在于提供一类TB
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噻吩
‑
吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂及其制备和应用，以4
‑
溴苯胺、多聚甲醛、5
‑
醛基
‑2‑
噻吩硼酸和碘甲烷为原料，通过多步反应合成得到三种目标产物，并将其应用于aPDT和光动力抗癌领域。三个产物对正常细胞显示出
优异的光动力抗肿瘤活性、产物优异的光学性质、耐药菌aPDT活性和PDT抗肿瘤活性使其在医院废水处理、非侵入性抗肿瘤新药、黏度探针、细胞成像、细胞器定位等领域具有巨大的开发价值。
[0009]技术方案：本专利技术的一类TB
‑
噻吩
‑
吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂其结构式为如下式的第一衍生物13、第二衍生物14或第三衍生物15所示：
[0010][0011]所述的TB
‑
噻吩
‑
吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂的合成方法包括以下步骤：
[0012]步骤1：4
‑
溴苯胺1与多聚甲醛2反应得到第一中间体3，反应式如下：
[0013][0014]步骤2：第一中间体3与DMF 4反应得到第二中间体5，反应式如下：
[0015][0016]步骤3：4
‑
甲基吡啶6、4
‑
甲基喹啉9和4
‑
吡啶乙腈11分别与碘甲烷7反应分别得到第三中间体8、第四中间体10和第五中间体12，反应式如下：
[0017][0018]步骤4：第二中间体5与第三中间体8反应得到第一衍生物13，反应式如下：
[0019][0020]步骤5：第二中间体5与第四中间体10反应得到第二衍生物14，反应式如下：
[0021][0022]步骤6：第二中间体5与第五中间体12反应得到第三衍生物15，反应式如下：
[0023][0024]所述第一衍生物13、第二衍生物14、第三衍生物15在制备黏度探针中的应用。
[0025]所述第一衍生物13、第二衍生物14、第三衍生物15在制备光动力抗菌药物中的应用。
[0026]所述第一衍生物13、第二衍生物14、第三衍生物15在制备癌症光动力治疗药物中的应用。
[0027]所述的抗菌是针对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA
的抑制。
[0028]所述的癌症光动力治疗是针对人非小细胞肺癌细胞A549的抑制。
[0029]有益效果：
[0030]1、首次合成了TB
‑
噻吩
‑
吡啶鎓衍生物类光敏剂，合成方法简单，后处理方便。
[0031]2、产物具有大的Stokes位移、优异的黏度响应能力和显著的AIE性质；产物具有广泛的pH适用范围，可应用于人生理环境中。
[0032]3、第二衍生物14对金黄色葡萄球菌和MRSA均表现出良好aPDT活性(2μmol
·
L
‑1时对抑菌率分别为99％和99.9％)。
[0033]4、三个产物对正常细胞(人支气管上皮样细胞，HBE)具有较低的暗毒性和光毒性；对A549(人非小细胞肺癌细胞)暗毒性低但光毒性高，第二衍生物14、第三衍生物15光照后对A549细胞的IC
50
大大降低，分别由>100降为0.11和1.4μg
·
mL
‑1，同时具有高的安全系数(SI)，显示出优异的光动力抗肿瘤活性。
[0034]5、产物优异的光学性质、耐药菌aPDT活性和PDT抗肿瘤活性使其在医院废水处理、非侵入性抗肿瘤新药、黏度探针、细胞成像、细胞器定位等领域具有巨大的开发价值。
附图说明
[0035]图1是实施例中产物第一衍生物13的1H NMR谱图；
[0036]图2是实施例中产物第一衍生物13的
13
C NMR谱图；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类TB
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噻吩
‑
吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂，其特征在于，其结构式为如下式的第一衍生物(13)、第二衍生物(14)或第三衍生物(15)所示：2.一种如权利要求1所述的TB
‑
噻吩
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吡啶鎓类光动力杀菌光敏剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：4
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溴苯胺(1)与多聚甲醛(2)反应得到第一中间体(3)，反应式如下：步骤2：第一中间体(3)与DMF(4)反应得到第二中间体(5)，反应式如下：步骤3：4
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甲基吡啶(6)、4
‑
甲基喹啉(9)和4
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吡啶乙腈(11)分别与碘甲烷(7)反应分别得到第三中间体(8)、第四中间体(10)和第五中间体(12)，反应式如下：步骤4：第二中间体(5)与第三中间体(8)反应得到第一衍生物(13)，反应式如下：
步骤5：第二中间体(5)与第四中间体(10)反应得到第二衍生物(14)，反应式如下：步骤6：第二中间体(5)与第五中间体(12)反应得到第三衍生物(15)，反应式如下：3.一种如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴翚，苑睿，李连峰，张鹏，周生亮，宛瑜，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：