治疗寄生原虫感染所致疾病的三嗪酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及三嗪酮类化合物，例如三嗪二酮和三嗪三酮类化合物，用于制备治疗，特别是预防性治疗动物以抵抗寄生原虫的药物的用途。本发明专利技术还涉及所述药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗、特别是预防性治疗导致流产或引起神经性疾病的寄生虫感染的动物的三嗪酮类化合物。本专利技术尤其涉及适于治疗导致流产或引起神经性疾病的寄生性原虫(例如球虫)病的那些三嗪酮类化合物。本专利技术特别涉及适于治疗新孢子虫(Neospora)感染的三嗪酮类化合物。
技术介绍
三嗪酮类化合物(如三嗪二酮类，例如地克珠利，以及三嗪三酮类，例如托曲珠利)被用来治疗多种哺乳动物、昆虫和鱼类因多种原虫引发的疾病；参见下列各项美国专利4,631,218；4,933,341；4,935,423；5,114,938；5,141,938；5,188,832；5,196,562；5,256,631和5,464,837或EP A 170316。对这些三嗪酮类化合物敏感的原虫包括感染鸟类、哺乳动物和昆虫内脏的寄生虫，它们引起腹泻、萎靡、恶心和呕吐。一般来说，三嗪酮类化合物的作用方式为攻击肠壁细胞和内脏壁细胞中的寄生虫的中间阶段，从而使寄生虫细胞中围绕着细胞核和线粒体的内质网扩大，这可能干扰了细胞核的分裂能力，使裂殖体和小配子体停留在幼期，仅生成很少的裂殖子和小配子。其结果是后来的寄生阶段虫体失去了穿透新的哺乳类细胞的能力，从而达到有效防止宿主体内寄生虫增殖的目的。 自从70年代以来，某些寄生原虫引起的动物的神经疾患和/或导致的流产仍然是特别重要的。对这些种类的某些原虫进行成功的分离和培养被证明是困难的。例如直到80年代后期才成功地分离了脑或脊液中的寄生虫。感染脑部的寄生虫可以引起神经疾病，感染胎儿的寄生虫可以引起导致流产的疾病一被确认就需要能有效地抗寄生原虫的药物，它们能够穿过血-脑屏障和胎盘屏障而又没有毒副作用。只有极少数的药物能够穿过动物的血-脑屏障和胎盘屏障。许多能够穿过动物的血-脑屏障和/或胎盘屏障从而可以有效治疗寄生虫脑部感染的药物都有毒副作用，因而在使用时要冒很大风险。因此至今还没有一种能够有效地治疗这类神经疾病和导致流产的疾病的有效药物得到批准使用。下面是由寄生虫引起的疾病的简要描述 犬新孢子虫(Neospora caninum)是原虫类的寄生虫新种，由BJERKAS等人于1984年从一只挪威犬中分离到并予描述。除了狗和牛外，绵羊、山羊和马也发现有自然感染(Dubey and Rommel 1992，Dubey and Lindsay 1993)。除了狗和牛，狐狸、猫、绵羊和小鼠也能成功地获得实验感染。犬新孢子虫的终宿主可能是狗(McAllister等1998)，除此之外，对其完整的发育周期尚无详细研究。 许多不同的细胞可以作为犬新孢子虫的宿主细胞，例如巨噬细胞，中性白细胞，成纤维细胞，血管内皮细胞，肌细胞，肾小管上皮细胞，肝细胞和神经细胞。然而，通过速殖体进行繁殖更容易在细胞器(如肌肉和神经细胞)内发生。自然感染后因此优先在这些组织中出现病理症状。自然感染后从5～6周起狗表现出因神经根炎而致的过敏和后足轻瘫加重。神经系统中还可进一步发现组织病理学的异常炎症，并且主要发生在脑和脊髓中。此处主要是延长的非化脓性炎症、神经胶质的增生和血管周的单核细胞(巨噬细胞，淋巴细胞和一些浆质细胞)浸润，某些情况下也包括嗜酸性细胞和中性白细胞的浸润。甚至出现用肉眼都可观察到的肌肉坏死性病变。除了或多或少明显的萎缩外，还可见到纵向的灰色长条纹。这些症状特别容易发生在后腿。从组织学上看，这些病变构成了具有少量坏死性改变的肌细胞炎和非化脓性脉管炎。在前腿、膈和舌的肌肉系统中也可见到不太明显的这些病变。具有这些症状的5～12周龄的狗必须执行安乐死(Dubey等1988)。新孢子虫的感染可通过反复的胎盘传播而传染给下一代。这种病并非必然感染一窝动物中的所有个体。6只在怀孕的第21天实验性地感染了新孢子虫的母狗中，1只母狗生下了3只活的小狗，另5只新孢子虫阳性的母狗所怀胎儿则流产了。3只生下来活着的小狗中没有检出寄生虫(Cole等1995)。 Thilsted & Dubey(1989)首先描述了新墨西哥州一头牛的流产胎儿脑组织中的新孢子虫感染。其后在美国(Conrad等1993，Barr等1993，Marsh等1995)、日本(Yamane等1996)和瑞典(Stenlund等1996)从牛中得到了更多的分离物。在加利福尼亚州和澳大利亚，犬新孢子虫感染被认为是导致母牛胎儿流产的主要原因(Barr等1990)。 绝大多数感染了新孢子虫的小牛似乎都在3～9月龄时流产。在这些胎儿中，首先发现了大量的速殖子。迄今在生下来的小牛中仅证实有囊肿存在。感染的小牛在生下来后至迟3～17天死亡。其病症与在狗中见到的相似。出现共济失调，膝关节反射极度减弱，后肢(某些情况下所有四肢)出现跛行。组织学的观察结果与在狗中见到的相似非化脓性脑膜炎和脊髓炎为主要症状。与在狗和其它动物中的情况一样，可在脑组织中，特别是在血管周区域内发现单核细胞浸润和坏死。尤其是在神经组织，少数情况下也在肌肉细胞中发现有呈病灶样存在的寄生虫，主要是速殖子或带有速殖子的假囊肿，但多数情况下数量较少。值得注意的是，与弓形虫感染形成明显对比，新孢子虫感染可以反复地由母畜传染给子畜，这已在狗和牛中得到了证实(Bjerkas等1984，Dubey and Rommel 1992，Dubey等1988)。 迄今从狗和牛中分离到的犬新孢子虫，无论是形态学的超微结构切片，蛋白质分析，还是接下来的rRNA或ITS1序列的分子生物学序列比较，都没有发现有什么不同(Holmdahl and Mattsson 1996)。流行与经济意义 自从犬新孢子虫于1984年被发现以来，迄今已在世界各地都分离到了这种寄生原虫(综述Dubey/Lindsay)。在加利福尼亚，估计奶牛中因犬新孢子虫感染导致的流产比例特别高。在468例流产胎儿中，45.5％系由于犬新孢子虫感染所致(Dubey and Lindsay 1993)。在瑞士，从29％流产的牛胎儿的脑组织中检出了新孢子虫属特异性DNA；相应地，瑞士的年度经济损失估计为1020万瑞士法郎(Gottstein/Bern)，澳大利亚的年度损失则为1亿澳元(Johnson/Sydney)。在加利福尼亚州，该病的发病高峰出现在冬季的12月至来年2月份，新西兰的调查结果也大致如此(Thornton等1991)。这里因犬新孢子虫感染导致的流产发生在5～7月份。迄今尚无一种治疗(特别是预防性治疗)犬新孢子虫感染的有效方法被公开。 马的原虫性脑脊髓炎(EPM)是一种主要发生在承受巨大压力的年轻马匹(例如良种的赛马和纯种的表演用马)中的神经系统疾病，因而在马匹经济中也是一种具有实质性经济意义的疾病。EPM作为一种疾病是在70年代首次确定的，直到1991年才从一匹患EPM的马中分离培养成功并得名神经肉孢子虫(Sarcocystis neurona)。1997年，从一匹患有EPM的马的脑组织中分离到一种新孢子虫属的原虫-修氏新孢子虫(Neospora hugesi)。相应地，目前认为EPM很可能或仅由这种新鉴定的生物体引起，或仅由神经肉孢子虫引起，或因同时感染这两种原虫而引起。EPM引起的最常见的症状为不对称的共济失调，赢弱和痉挛状态。这种病可以像本文档来自技高网...

【技术保护点】
托曲珠利和朋那珠利在制备用于预防性治疗动物以抵抗犬新孢子虫的组合物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G格雷夫，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]