本发明专利技术涉及甘露聚糖结合凝集素（ＭＢＬ）亚基和寡聚物在预防和／或治疗免疫削弱的个体（如患有实体肿瘤或血液学癌症的受试者）中的用途。实体肿瘤包括诸如女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统、肾脏系统的癌症和更进一步地，患甲状腺癌和黑素瘤的个体。血液学癌症包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。个体的免疫削弱的病症可由本文所述的癌症疾病或治疗所述癌症疾病而造成。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin, MBL)亚基和寡 聚物在予贞防性和/或治疗性治疗免疫削弱(immunocompromised)的个体(如 患有实体肺瘤或血液学癌症的受试者)中的用途。实体肿瘤包括诸如女性 的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统、肾脏系统的癌症、和 更进一步地，患有曱状腺癌和黑素瘤的个体。血液学癌症包括白血病、淋 巴瘤和骨髓瘤。个体的免疫削弱的病症可由本文所述的癌症疾病或治疗所 述癌症疾病而造成。
技术介绍
实体肿瘤实体肿瘤是除了血液、骨髓、或淋巴系统之外的身体组织的癌症。实 体肿瘤的例子包括乳腺癌、前列腺癌、和肺、膀胱、肾、结肠和曱状腺癌。 呈现出实体肿瘤的癌症可分成几组，被称为女性的癌症、男性的癌症、呼 吸系统的癌症、肠胃系统的癌症、肾脏系统的癌症，并可进一步描述成曱 状腺癌和黑素瘤。治疗对上述癌症疾病之任一的治疗，可包括外科手术、化疗和/或放射疗法。 根据要治疗的癌症，外科手术可以是小型的或大型的。尤其对于多数 通常用于治疗癌症(如胃癌)的外科手术，肯定要包括术后恢复。患者要 经历术后疼痛、虚弱、疲劳、无食欲和其他效应。手术过程还可造成淋巴细胞减少-血液中淋巴细胞(白血球)数量少。化疗是使用摧毁癌细胞的药物的全身性治疗。它最常以口服或静脉内 施用，然而局部治疗也可用于特定的疾病。化疗也影响健康的分裂细胞， 如消化道内壁、发根、和血细胞。因此，在治疗癌症中所用的化疗的副作 用包括恶心、呕吐、虚弱、无食欲(厌食)、疲劳、头痛、增加感染的风险、脱发(秃头症)、白血球减少症、中性白细胞减少症和贫血。贫血的特征在 于减弱了白血球携带氧气的能力、减弱了血凝结的能力并减弱了免疫应答, 其中免疫应答减弱与疲劳和虚弱感有关。中性白细胞减少症的特征在于增 加感染的风险，这是由于缺少嗜中性粒细胞和单核细胞而减弱吞噬功能所 造成的。其他治疗诸如胃癌、膀胱癌和尿道癌的副作用可包括腹泻、口疮、 腹痛、膀胱刺激、视力模糊、呼吸短促、过量出血和瘀伤，放射疗法利用高能X射线摧毁癌细胞并减轻症状(被称为姑息疗法)。放 射疗法的副作用取决于所影响局部区域，并通常包括皮肤刺激、纤维化、 腹泻、疲劳和恶心。治疗诸如膀胱癌可带来副作用，如直肠发炎(直肠炎)、 失禁、血尿(尿中有血)、纤维化、和阳萎，而治疗尿道癌的最常见的副作用是造成尿道中异常通路的异常愈合(痿)、皮肤烧伤(类似于晒伤)、膀胱 发炎(膀胱炎)和尿道狭窄(狭窄；造成排尿困难)。因此，上述治疗——外科手术、化疗和放射疗法，对身体有严重的影 响，并通常伴随有对个体免疫系统和吞噬细胞的抑制，由此患者增加了对 微生物感染(如细菌、病毒和真菌感染)的易感性。这些感染对已经由于 癌症疾病而衰弱的人有严重的影响，因此预防或治疗癌症患者的感染也可 改善癌症恢复情况，并由此其本身也就是对癌症的治疗。MBL在人体中已知有几组凝集素，即碳水化合物结合蛋白。 一组是C-型凝 集素。C-型凝集素包含4丐依赖性碳水化合物识别结构域(carbohydrate recognition domain ) (C-型CRD)1 。甘露聚糖结合凝集素(MBL),与甘露糖结 合凝集素、甘露聚糖结合蛋白或甘露糖结合蛋白(MBP)同义，属于C-型凝 集素亚组(被称为胶原凝集素)，这是因为这些可溶性蛋白质由亚基组成， 所述亚基带有三个附在胶原柄上的CRD2。 MBL与由大量微生物所提呈的 碳水化合物的相互作用，越来越多的证据显示，它在先天免疫防御中起重 要的作用3。当与碳水化合物结合时，MBL能够活化补体系统。补体系统可通过三条不同途径来活化经典途径、可选途径、和新近 记载的第三条途径一一甘露聚糖结合凝集素(MBL)途径，其通过MBL与由 微生物所提呈的碳水化合物的结合而引发。可选途径和MBL途径的成分是 先天免疫防御(也被称为天然或非克隆免疫防御)的部分，而经典途径包括与特定免疫防御抗体的协作4。人MBL蛋白包括至多18个相同的32kDa多肽链27，每条链包括含三 个半胱氨酸残基的21个氨基酸的N-末端短片段，其后有由Gln残基间隔的 7个胶原基序重复片段Gly-X-Y,其后有另外12个Gly-X-Y重复片段。小 的34个残基的"颈区"将93个氨基酸的C-末端CaZ+依赖性凝集素结构域 28与该分子的胶原部分相连。三个多肽链的胶原区结合，形成由二硫键桥接共价稳定的亚基。单个 亚基通过二硫键桥接和非共价相互作用而连接27。可是，这些二硫键桥接的位置还没有完全明确。在非还原条件下 SDS-PAGE分析MBL，显示表观分子量(m.w.)大于200 kDa的条带，据推测 代表了 3、 4、 5乃至6聚的亚基的团块27。在天然人MBL蛋白中的实际亚基数量仍有争议。Lipscombe等(1995) 通过应用超离心而获得的数据提示，25%的人血清MBL由2-3个亚基组成， 而只有少部分达到6个亚基的大小。对来自离子交换层析的级分进行 SDS-PAGE分析，借助免疫印迹的密度计量法(用化学发光27显像)来进行 相对定量，其中共价连接的MBL亚基链的主要种类是由四聚体组成的，而 只有五聚或六聚复合物才能活化补体。相反，凝胶渗透层析(GPC)分析却 提示，MBL与Cl复合物大小相当。在能研究MBL分子形成过程中弱蛋白 -蛋白相互作用的重要性的条件下，进行GPC。 GPC级分中的MBL含量可 通过标准MBL测试技术来确定。MBL在肝中由肝细胞合成并分泌到血液中。它与细菌、酵母、寄生性 原生动物和病毒上的碳水化合物结构结合，通过活化终末、溶胞的补体成 分或通过促进吞噬作用(调理素作用)杀死微生物，来展示出抗细菌活性。 MBL的郁金香束(sertiform)结构与经典途径中第一成分的免疫球蛋白结 合亚成分3——Clq的花束样结构相当相似。Clq与两个丝氨酸蛋白酶 (Clr和Cl)相连，形成了 Cl复合物。相似地，MBL与两个丝氨酸蛋白 酶MASP-P和MASP-26、和另一个被称为Mapl^的蛋白质相连。MASP-1 和MASP-2具有与Clr和Cls相同的模式结构6。 MBL与碳水化合物的结 合诱导MASP-1和MASP-2活化。然后，MASP-2通过裂解C4和C2来产 生C3转化酶——C4bC2b。有报道提示，MASP-1可直接活化C3 。关于 MBL/MASP复合物的化学计量法和活化序列还未知。在其他动物中，如在啮齿动物、牛、鸡和猴中，MBL也被表征。人血清中MBL的浓度主要由遗传决定，但有报道在急性相反应期间会 增加多至3倍8。 3个造成结构改变的突变和2个在启动子区域中的突变与 MBL缺乏相关9。 MBL缺乏与对各种感染的易感性相关。检查5位患有罕 见并严重感染的成年个体，显示有3位的结构性MBL突变是纯合的，而2 位是杂合的1Q。调查丹麦国家医院中229个因非HIV相关免疫缺陷而住院 的儿童，显示结构性MBL突变等位基因的纯合频率比对照组中所见的要高 10倍11。对在伦敦StMary，s医院持续住院的617个儿童进行同种异型分析 (allotype)显示，感染的儿童中突变同种异型的纯合和杂合频率都显著高 于未感染的12。有许多寡糖能结合MBL。由于靶位本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含至少一种甘露聚糖结合凝集素（ＭＢＬ）亚基、或含至少一种甘露聚糖结合凝集素（ＭＢＬ）亚基的至少一种甘露聚糖结合凝集素（ＭＢＬ）寡聚物的组合物在制备预防和／或治疗以下个体的感染的药物中的用途 ａ）具有由实体肿瘤或血液学癌症或／和医治所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症的个体，和／或 ｂ）处于患上由实体肿瘤或血液学癌症或／和医治所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症风险的个体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马丁邦德，
申请(专利权)人：内蒂穆恩公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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