HPK1激酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有抑制HPK1激酶活性的化合物以及包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供了所述化合物在预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病中的用途。导性疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
HPK1激酶抑制剂化合物


[0001]本专利技术涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的HPK1激酶抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]HPK1是MAP4K家族的成员之一，主要在造血系统细胞中表达，并且充当T细胞增殖和信号传导的细胞内负调节物。抗原刺激T细胞后促使胞浆中的接头蛋白SLP
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76被招募到脂膜TCR复合体上，为信号转导相关激酶提供结合位点来实现TCR介导的信号传递而诱导T细胞激活。在这一过程中HPK1被酪氨酸激酶Lck和Zap70磷酸化而激活，参与调节T细胞受体蛋白相互作用。HPK1通过磷酸化接头蛋白SLP
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76的Ser376位点，使得SLP
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76与支架蛋白14
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3ε结合进而通过蛋白酶体被降解，而这一效应使得SLP
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76与信号转导相关激酶结合减少而阻断了TCR信号转导，继而抑制T细胞激活和增值。另一方面，HPK1还参与了调控树突状细胞(DC)的成熟及激活，特别是抑制了DC细胞中协助T细胞激活相关蛋白如CD80，CD86及MHC复合物等的表达，进而影响DC调节T细胞激活的作用；而活化的DC对肿瘤抗原的呈递及DC和T细胞的相互协作是抗肿瘤免疫系统中最重要的环节之一。此外在肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性的分子如PGE2和TGF－β，这些因子介导的免疫抑制作用也与HPK1有重要联系。总体而言，特异性靶向抑制HPK1的小分子化合物可以改善T细胞功能，增强DC细胞功能，并同时逆转肿瘤免疫抑制微环境，通过多途径来发挥增强抗肿瘤免疫效应，从而实现抑制肿瘤生长的作用。然而，目前尚缺乏有效的HPK1激酶活性抑制剂。
[0003]因此，现有技术中仍迫切需要有效的HPK1激酶活性抑制剂，以便为抗肿瘤提供更多有效的选择。

技术实现思路

[0004]本专利技术意外发现了一种具有抑制HPK1激酶活性的式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、同位素衍生物或立体异构体，具有如下结构：
[0005][0006]特别注意的是，在本文中，当提及具有特定结构式的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
[0007]本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
[0008]相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
[0009]本专利技术所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本专利技术化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。此外，当本专利技术的化合物带有酸性部分，其合适的可药用盐可包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)；和碱土金属盐(如钙盐或镁盐)。可药用的无毒酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2
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羟基
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乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸
盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2
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萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3
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苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
[0010]本专利技术的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本专利技术的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
[0011]本专利技术所述的“溶剂合物”意指本专利技术化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
[0012]本专利技术所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本专利技术化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本专利技术化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本专利技术的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本专利技术所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮
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烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本专利技术的化合物中。所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本专利技术范围中。
[0013]本专利技术的“同位素衍生物”是指在本专利中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：
11
C,
13
C和
14
C；氯同位素：
35
Cl和
37
Cl；氟同位素：
18
F；碘同位素：
123
I和
125
I；氮同位素：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下结构的化合物或药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体以及药学上可用的载体。3.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇锋，吕萌，杨寒，程万里，武朋，刘灿丰，陈凯旋，王友平，何南海，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：