具有ＣＢ＊－拮抗活性的新的４，５－二氢－１Ｈ－吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有ＣＢ↓［１］－拮抗活性的新的４，５－二氢－１Ｈ－吡唑衍生物。上述物质可用于治疗与大麻素系统的障碍有关的疾病。所述化合物具有通式（Ⅰ），其中的符号具有的含义在说明书中给出。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，以及含有一种或多种这些化合物作为活性成分的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5-二氢-1H-吡唑衍生物的制作方法
本专利技术涉及一组新的4，5-二氢-lH-吡唑衍生物、其制备方法和含 有一种或多种这些化合物作为活性成分的药物组合物。上述4，5-二氬-lH-吡唑是有效的大麻素(CB^受体拮抗剂，可用于 治疗与大麻素系统的障碍有关的疾病。
技术介绍
大麻素存在于印度大麻M"Vfl中并且被用作药剂已有数 百年历史(Mechoulam， R.和Feigenbaum， J.J. i^og, Af^/. C/re附. 1987,24,159)。但是，仅仅在过去的十年中，大麻素领域的研究才揭示 了大麻素受体及其(内源性)激动剂和拮抗剂的关鍵性信息。此发现和 随后两种不同亚型大麻素受体(CBi和CBz)的克隆促进了对新大麻素 受体拮抗剂的探求(Munro， S.等，Nature 1993, 365， 61. Matsuda, L. A. 和Bonner, T. I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R. G. Ed. 1995， 117, Academic Press,伦敦)。此外，制药公司对开发用于治疗与大麻素系 统障碍有关疾病的大麻素药物产生兴趣(Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998， 5， 534. Pop, E. C"". O/i/w. J" C7WS Jwves"ga"Vm"/ Z)r柳1999, 1， 587. Greenberg, D. A. Drug News Perspect 1999， 12， 458. Pertwee, R. G.， Progress in Neurobiology 2001， 63， 569)。迄今 已知若干种CBi受体拮抗剂。Sanofi公开了其二芳基吡唑同类物作为选择性CBi受体拮抗剂。代表性的实例为SR-141716A (Dutta， A. K. 等，Med. Chem. Res. 1994， 5， 54. Lan， R.等，J. Med. Chem. 1999， 42， 769. Nakamura國Palacios， E. M.等，C7V^ Drug Rev. 1999， 5， 43)。 CP-272871是一种吡唑衍生物，类似SR141716A,但不如SR141716A 有效并且在CBt受体亚型选择性上也不如SR141716A(Meschler， J. P. 等，尸/iar附ac0/. 2000， 60， 1315)。已公开氨基烷基吲咪为CB!受体拮 抗剂。代表性的实例为1odopravadoline(AM-630)，它是在1995年被 提出的。AM-630为一种中等活性的CB!受体拮抗剂，但有时表现为 一种弱的部分激动剂(Hosohata，K.等Life Sc. 1997, 61， PL115)。来自 Eli Lilly的研究者描述了芳基-芳酰基取代的苯并呋喃作为选择性CBi 受体拮抗剂(如LY-320135)(Felder， C. C.等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998， 284， 291)。 3-烷基-5，5，-二苯基咪喳烷二酮净皮描述为大麻素受体配 体，它被指示为大麻素拮抗剂(Kanyonyo， M.等，祝wg. M^/. C7ie附.丄e汰 1999， 9， 2233)。 Aventis Pharma要求保护二芳基亚甲基氮杂环丁烷为 CB!受体拮抗剂(Mignani， S.等，专利FR2783246， 2000; Chem. Abstr. 2000， 132， 236982)。 Sanofi-Synthelabo要求保护三环吡唑为CBi拮 抗剂(Barth， F.等，Chem. Abstr. 2001 ， 134, 340504)。有趣的是，已 报道许多CBi受体拮抗剂在体外表现为相反的激动剂(Landsman， R. S. 等，Eur.丄Pharmacol. 1997， 334， Rl)。综述很好地概述了大麻素研究 领域的状况(Mechoulam， R.等，C7^附.1998， 35， 199. Lambert, D. M. Curr. Med. Chem. ，1999,6,635. Mechoulam, R.等，Eur. J. Pharmacol. 1998， 359， 1. Williamson, E. M.和Evans, F. J. Drugs 2000， 60, 1303. Pertwee， R. G. ^础"/卵肠/柳2000， 5， 37. Robson， P. 5八/ 勿cA/勿2001， 178， 107. Pertwee ， R. G.尸，iVeM/Y 函. 2001， 63， 569. Goya, P.; Jagerovic， N.五平(9p&. /to她2000， 10， 1529. Pertwee, R.G.G""OOl， 48， 859)。
技术实现思路
现已意外地发现，对大麻素-CBt受体的有效的和选择性的拮抗作用存在于式(I)的新的4，5-二氢-lH-吡唑衍生物、其前药、其互变异构 体及其盐中<formula>formula see original document page 6</formula>其中-R和Ri独立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基团可以被l、 2、 3或4个取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同，选自Cw-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、 硝基、氨基、单-或二烷基(Cw)-氨基、单-或二烷基(d.2)-酰氨基、(d.3)-烷基磺酰基、二甲基磺氨基、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰 基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基和乙酰基，或R和/或Ri代表萘基，-R2代表氢，羟基，Cw-烷氧基，乙酸基或丙酸基，-113代表氩原子或支链或无支链d-8烷基或C3.7环烷基，所述烷 基或环烷基可以被鞋基取代，-114代表<:2.1()支链或无支链杂烷基，C3-8非芳族杂环烷基或C4-10非芳族杂环烷基-烷基，所述基团含一个或多个选自(O， N， S)的杂原子或一个-S02-基团，所述Cwo支链或无支链杂烷基，Cw非芳族杂环烷 基或C4-H)非芳族杂环烷基-烷基可以被酮基、三氟甲基、Cw烷基、羟 基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表氨基、 羟基、苯氧基或苄氧基，或R4代表C^烷氧基、C3-8链烯基、Cs-s环 烯基或C6-9环烯基烷基，所述基团可含有一个疏原子、氮原子或氧原 子、酮基或-S02-基团，所述烷氧基、链烯基和环烯基可以被羟基、三 氟甲基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表 Cw烷基，所述烷基含一个氟原子，或R4代表咪唑基烷基、苄基、吡 啶基甲基、苯乙基或噻吩基，或R4代表取代的苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳环被l、 2或3个取代基Y取代，其中Y的含义如上所述，或当R3是H或甲基时，R4可代表NR6R7基团，其中-R6和R7是相同或不同的并且代表C2_4烷基，C2-4三氟烷基，或R6代表甲基，条件是R7代表Cw烷基，或R6和R7与其所键合的氮原子一起形成具本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其互变异构体、前药、立体异构体和盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　－Ｒ和Ｒ↓［１］独立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基团可以被１、２、３或４个取代基Ｙ取代，所述取代基可以相同或不同，选自Ｃ↓［１－３］－烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单－或二烷基（Ｃ↓［１－２］）－氨基、单－或二烷基（Ｃ↓［１－２］）－酰氨基、（Ｃ↓［１－３］）－烷基磺酰基、二甲基磺氨基、Ｃ↓［１－３］－烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、羟烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氢－１Ｈ－氮杂＊基取代，　　　　－Ｒ↓［５］代表可被１、２、３或４个取代基Ｙ取代的苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，其中Ｙ的含义如上所述，可以相同或不同，或Ｒ↓［５］代表Ｃ↓［１－８］支链或无支链烷基、Ｃ↓［３－８］链烯基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［５－１０］双环烷基、Ｃ↓［６－１０］三环烷基或Ｃ↓［５－８］环烯基或Ｒ↓［５］代表萘基。、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基和乙酰基，或Ｒ和／或Ｒ↓［１］代表萘基，　　　　－Ｒ↓［２］代表氢，羟基，Ｃ↓［１－３］－烷氧基，乙酸基或丙酸基，　　　　－Ｒ↓［３］代表氢原子或支链或无支链Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基，所述烷基或环烷基可以被羟基取代，　　　　－Ｒ↓［４］代表Ｃ↓［２－１０］支链或无支链杂烷基，Ｃ↓［３－８］非芳族杂环烷基或Ｃ↓［４－１０］非芳族杂环烷基－烷基，所述基团含一个或多个选自（Ｏ，Ｎ，Ｓ）的杂原子或一个－ＳＯ↓［２］－基团，所述Ｃ↓［２－１０］支链或无支链杂烷基，Ｃ↓［３－８］非芳族杂环烷基或Ｃ↓［４－１０］非芳族杂环烷基－烷基可以被酮基、三氟甲基、Ｃ↓［１－３］烷基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或Ｒ↓［４］代表氨基、羟基、苯氧基或苄氧基，或Ｒ↓［４］代表Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｃ↓［３－８］链烯基、Ｃ↓［５－８］环烯基或Ｃ↓［６－９］环烯基烷基，所述基团可含有一个硫原子、氮原子或氧原子、酮基或－ＳＯ↓［２］－基团，所述烷氧基、链烯基和环烯基可以被羟基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或Ｒ↓［４］代表Ｃ↓［２－５］烷基，所述烷基含一个氟原子，或Ｒ↓［４］代表咪唑基烷基、苄基、吡啶基甲基、苯乙基或噻吩基，或Ｒ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：CG克鲁斯，JHM兰格，J缇浦克，AHJ赫曼斯，HH范　司徒温比尔格，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]