一种莱博雷生中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种莱博雷生中间体化合物I的制备方法，其包括以下步骤：以化合物II为原料，在催化剂和氧化剂作用下，在叔丁醇和水的混合溶剂中发生氧化反应生成化合物I。本发明专利技术收率高，环境友好，工艺安全、简单，适合工业化生产。生产。生产。生产。

【技术实现步骤摘要】
一种莱博雷生中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种莱博雷生中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]莱博雷生(Lemborexant)是欲素受体OX1和OX2双重抑制剂，该化合物通过竞争性结合2种亚型的食欲素受体(食欲素受体1和受体2)抑制食欲素。莱博雷生通过干扰食欲素能神经传递，可以有目的的促进睡眠的启动和维持。
[0003]((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲酸，其化学式如下式I所示：
[0004][0005]上述化合物I是合成莱博雷生的一种重要中间体，现有技术中，化合物I的合成方法为：((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲醇(化合物II)在次氯酸钠氧化和2,2,6,6,
‑
四甲基哌啶
‑
氮
‑
氧化物(TEMPO)催化作用下，发生氧化反应生成对应的醛(化合物IV)，在亚氯酸钠作用下进一步氧化生成((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲酸(化合物I)。
[0006][0007]上述制备方法由于采用两次含氯氧化剂进行氧化并且使用含磷化合物配制缓冲液，生产过程会产生大量含有二氧化氯的废气及含磷废水。有鉴于此，亟需提出一种((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲酸的绿色高效合成方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种莱博雷生中间体化合物I的制备方法，以实现一步法
绿色合成((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲酸。
[0009]本专利技术提供了一种制备莱博雷生中间体化合物I的制备方法，其包括以下步骤：
[0010]以化合物II为原料，在催化剂和氧化剂作用下，在叔丁醇和水的混合溶剂中发生氧化反应生成化合物I；
[0011][0012]在本专利技术的一种实施方式中，所述催化剂选自2,2,6,6,
‑
四甲基哌啶
‑
氮
‑
氧化物和4
‑
羟基
‑
2,2,6,6,
‑
四甲基哌啶
‑1‑
氧自由基中的至少一种。
[0013]在本专利技术的一种实施方式中，所述催化剂的用量为化合物II的摩尔量的1％
‑
25％。
[0014]在本专利技术的一种实施方式中，所述混合溶剂中叔丁醇和水的体积比为4:1
‑
3:2。
[0015]在本专利技术的一种实施方式中，所述氧化剂为次氯酸钠。
[0016]在本专利技术的一种实施方式中，所述氧化剂的用量为化合物II的摩尔量的2.0eq
‑
5.0eq。
[0017]在本专利技术的一种实施方式中，所述氧化反应的pH值范围为6
‑
12。
[0018]在本专利技术的一种实施方式中，所述混合溶剂中还可以加入碳酸氢钠和/或碳酸钠。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，所述氧化反应的反应温度为
‑
10℃～45℃，优选为
‑
3℃～3℃。
[0020]在本专利技术的一种实施方式中，所述氧化反应的反应时间为1h
‑
96h，优选为1h
‑
24h。
[0021]本专利技术有益效果：
[0022]本专利技术以叔丁醇和水为混合溶剂，在氧化剂和催化剂作用下将((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲醇直接氧化生成((1R,2S)
‑2‑
(((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)环丙基)甲酸，本专利技术提供的制备方法收率高，同时几乎无废气产生，不使用含磷缓冲液，无含磷废水产生，环境友好，工艺安全、简单，适合工业化生产。
附图说明
[0023]图1为本专利技术实施例1中中控到达反应终点的反应液的液相色谱
‑
质谱(LC
‑
MS)谱图中的液相色谱图。
[0024]图2为本专利技术实施例1制备得到的化合物I的核磁氢谱(1H NMR)谱图。
[0025]图3为本专利技术实施例1制备得到的化合物I的高效液相色谱(HPLC)纯度谱图。
[0026]图4为本专利技术实施例1制备得到的化合物I的LC
‑
MS谱图中的液相色谱和离子流图，其中，4a为液相色谱谱图，4b为离子流图。
[0027]图5为本专利技术实施例1制备得到的化合物I在LC
‑
MS谱图中的质谱图。
[0028]图6为本专利技术实施例1制备得到的化合物I的HPLC光学纯度谱图。
[0029]图7为本专利技术实施例1制备得到的化合物I的光学对映异构体手性HPLC谱图。
[0030]图8为本专利技术实施例2中中控到达反应终点的反应液的LC
‑
MS谱图中的液相色谱图。
[0031]图9为本专利技术对比例1中中控到达反应终点的反应液的LC
‑
MS谱图中的液相色谱图。
[0032]图10为本专利技术对比例2中中控到达反应终点的反应液的LC
‑
MS谱图中的液相色谱图。
[0033]图11为本专利技术对比例3中中控到达反应终点的反应液的LC
‑
MS谱图中的液相色谱图。
具体实施方式
[0034]本专利技术提供了一种莱博雷生中间体化合物I的制备方法，其包括以下步骤：
[0035]以化合物II为原料，在催化剂和氧化剂作用下，在叔丁醇和水的混合溶剂中发生氧化反应，生成化合物I；
[0036][0037]专利技术人经过深入研究发现，使用叔丁醇和水的混合溶剂作为反应溶剂，在混合溶剂中将醇直接氧化为酸的方法简洁高效且后处理步骤简单，不限于任何理论，专利技术人认为由于叔丁醇作为溶剂，在反应过程中部分叔丁醇被氧化为过氧化物，所生成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种莱博雷生中间体化合物I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以化合物II为原料，在催化剂和氧化剂作用下，在叔丁醇和水的混合溶剂中发生氧化反应，生成化合物I；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂选自2,2,6,6,
‑
四甲基哌啶
‑
氮
‑
氧化物或4
‑
羟基
‑
2,2,6,6,
‑
四甲基哌啶
‑1‑
氧自由基中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂的用量为化合物II的摩尔量的1％
‑
25％。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述混合溶剂中叔丁醇和水的体积比为4∶1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈冀钧，穆永乐，吴志鑫，何先亮，黄鲁宁，陶安平，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：