药物化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为毒蕈碱M1和M4受体激动剂并且可用于治疗由毒蕈碱M1和/或M4受体介导的疾病的化合物。还提供了含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。所提供的化合物具有式(1)及其盐。物具有式(1)及其盐。物具有式(1)及其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物
[0001]本专利技术涉及一类新的杂环化合物、它们的盐、含有它们的药物组合物以及它们在人体治疗中的用途。特别是，本专利技术涉及一类化合物，它们是毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂，因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和由毒蕈碱M1/M4受体介导的其它疾病，包括但不限于治疗或减轻疼痛。
[0002]专利技术背景
[0003]毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChRs)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统中的作用。已经克隆了5种mAChR亚型，M1至M5。M
1 mAChR主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后表达；M
2 mAChRs主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮层、海马体和纹状体中，其中它们位于胆碱能突触末端(Langmead等人，2008Br J Pharmacol)。然而，M
2 mAChRs也在心脏组织(在那里它们介导心脏的迷走神经的神经支配)上和平滑肌和外分泌腺中外周表达。M
3 mAChRs在CNS中以相对低的水平表达，但在平滑肌和腺体组织如汗腺和唾液腺中广泛表达(Langmead等人，2008Br J Pharmacology)。
[0004]中枢神经系统中的毒蕈碱受体，尤其是M
1 mAChR，在介导高级认知加工中起关键作用。与认知损害相关的疾病，例如阿尔茨海默病，伴随着基底前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse等人，1982，Science)。在同样以认知损害为特征的精神分裂症中，在精神分裂症个体的前额叶皮质、海马体和尾状核中mAChR密度降低(Dean等人，2002Mol Psychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路的阻断或损害导致严重的认知缺陷，并且已经显示出非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床上显示出对症状性认知功能衰退的功效，但产生因刺激外周M2和M3mAChRs而引起的剂量
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限制性副作用，包括胃肠蠕动紊乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
[0005]进一步的发现工作以鉴定直接的M
1 mAChR激动剂为目标，以提高认知功能。这些努力的结果是鉴定了一系列激动剂，以化合物例如占诺美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)为例。已显示出许多这样的化合物在啮齿类动物和/或非人灵长类动物的临床前认知模型中是高度有效的。米拉美林对啮齿动物的东莨菪碱诱导的工作和空间记忆方面的缺陷显示功效；沙可美林在狨猴的视觉对象辨别任务中显示功效，以及占诺美林逆转了mAChR拮抗剂诱导的被动回避范式中认知表现的缺陷。
[0006]阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经系统变性疾病(2006年全世界2660万人患此病)，其影响老年人，造成严重的记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病因学复杂，但其特征在于两个标志性的脑后遗症：主要由淀粉样蛋白
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β肽(Aβ)组成的淀粉样蛋白斑块的聚集，以及由过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结。Aβ的累积被认为是AD进展中的主要特征，因此，目前许多治疗AD的推定疗法是靶向抑制Aβ产生。Aβ衍生自膜结合淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白酶解切割。APP通过两种途径加工，非淀粉样蛋白原(non
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amyloidgenic)和淀粉样蛋白原。APP被γ
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分泌酶切割是两种途径共有的，但是在前者中
APP被α
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分泌酶切割以产生可溶性APPα。切割位点在Aβ序列内，从而阻止其形成。然而，在淀粉样蛋白原途径中，APP被β
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分泌酶切割以产生可溶性APPβ以及Aβ。体外研究已经表明mAChR激动剂可以促进APP向可溶性、非淀粉样蛋白原途径加工。体内研究显示mAChR激动剂AF267B在3
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TgAD转基因小鼠(阿尔茨海默病的不同组分的模型)中改变了疾病样病理学(Caccamo等人，2006Neuron)。最后，mAChR激动剂西维美林已被证明使阿尔茨海默病患者的脑脊液中Aβ水平小幅但显著地降低，从而证明了潜在的疾病改善疗效(Nitsch等人，2000Neurol)。
[0007]此外，临床前研究已经表明mAChR激动剂在一系列临床前范例中显示出非典型的抗精神病药样特征。mAChR激动剂占诺美林逆转了许多多巴胺驱动的行为，包括大鼠中的苯丙胺诱导的运动、小鼠中的阿扑吗啡诱导的攀爬、单侧6
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OH
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DA损伤的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的转向和猴中的苯丙胺诱导的运动不安(没有EPS倾向)。还证明了抑制A10，但不抑制A9，多巴胺细胞放电和条件性回避，并在大鼠的前额叶皮质和伏隔核中诱导c
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fos表达，而不在纹状体中诱导c
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fos表达。这些数据都暗示了非典型的抗精神病药样特征(Mirza等人，1999CNSDrug Rev)。毒蕈碱受体也涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其它成瘾性物质的强化效应由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已经表明胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调节中起重要作用。例如，M(4)(
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)小鼠显示由于暴露于可卡因而显著增强的奖励驱动行为(Schmidt等人，Psychopharmacology(2011)Aug；216(3):367
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78)。此外，已经证实占诺美林在这些模型中阻断可卡因的作用。
[0008]毒蕈碱受体也参与运动的控制，并且潜在地代表用于运动障碍的新型治疗，例如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征和与作为驱动疾病的潜在致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其它综合征。
[0009]占诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林都已经发展到用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床发展的各个阶段。用占诺美林进行的II期临床研究证实了其对各种认知症状领域(包括与阿尔茨海默病相关的行为障碍和幻觉)的功效(Bodick等人，1997Arch Neurol)。该化合物还在精神分裂症的小型II期研究中进行了评估，与安慰剂对照相比，其显著减轻阳性症状和阴性症状(Shekhar等人，2008Am J Psych)。然而，在所有的临床研究中，占诺美林和其它相关的mAChR激动剂已经显示出关于胆碱能副作用(包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过度出汗)、多涎(过度分泌唾液)、晕厥和心动过缓)的不可接受的安全范围。
[0010]毒蕈碱受体参与中枢和外周疼痛。疼痛可分为三种不同类型：急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。急性疼痛在保持生物体安全不受可能产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(1)化合物：或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2)化合物:或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物的盐。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物的药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物的酸加成盐。6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物的盐酸盐。7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物的单盐酸盐。8.根据权利要求1所述的化合物，其是式(2b)化合物：9.根据权利要求1所述的化合物，其是式(2c)化合物：
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏洛特，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：