吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用制造技术

本发明专利技术涉及吡唑[4,3

【技术实现步骤摘要】
吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
更具体地，涉及吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用。

技术介绍

[0002]环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)能特异性地以环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)为底物，通过催化水解cAMP和/或cGMP生成相应的无活性的AMP和/或GMP而控制其在细胞内的浓度，进而影响多种生理过程和代谢功能。PDEs家族一共包含11个亚型(PDE1
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PDE11)，基于其底物可以分为三类：cAMP特异性水解酶(PDE4、PDE7和PDE8)、cGMP特异性水解酶(PDE5、PDE6和PDE9)和双重水解酶(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。其中，PDE4和PDE9可以通过调控cAMP和cGMP，激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)通路来调节许多生理活动，如能量代谢、记忆、免疫反应、视觉、嗅觉和多种细胞类型的生长。
[0003]PDE4拥有4个亚型PDE4A
‑
D，除了PDE4C，其余三个亚型在大脑皮层、嗅球、海马和脑干都有很高的表达；另外，PDE4B在大脑纹状体、杏仁核、下丘脑以及丘脑中也具有较高的表达。已有大量的研究证实，PDE4广泛参与大脑神经的各项活动。PDE4抑制剂通过抑制PDE4上调cAMP浓度，激活cAMP/PKA/CREB通路调控BDNF浓度，促进神经细胞突触生长，增加突触可塑性和神经元存活，达到改善认知功能的目的；另外cAMP浓度上调，能抑制NF
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B的核转移，进而下调细胞内炎症因子(如TNF
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α、IL
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1和IL
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6等)水平，缓解神经炎症，减少炎症诱导的神经元损伤和凋亡。PDE4抑制剂已经用于多种疾病的研究，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿关节炎、特应性皮炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症，抑郁症等。
[0004]目前，已经上市的PDE4抑制剂仅有罗氟司特、阿普司特和Crisaborole三个，并且在实际的临床应用中，上述三个PDE4抑制剂均存在不同程度的不良反应。可见，目前可供选择的PDE4抑制剂种类非常少，仍有必要继续研究开发新型的PDE4抑制剂。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术问题，本专利技术的首要目的在于提供吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物对环核苷酸磷酸二酯酶4呈现出良好的抑制活性。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种药物组合物。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂中的应用。
[0008]本专利技术的第四个目的是提供吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗环核苷酸磷酸二酯酶引发的疾病的药物中的应用。
[0009]本专利技术的上述目通过以下技术方案实现：
[0010]吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物的结构式如下式(I)或(II)所示：
[0011][0012]其中，R1选自含有1～6个碳原子的烷基；
[0013]R2选自卤素、氰基；
[0014]R3选自氢；
[0015]R4选自含有5～8个碳原子的杂环基、羟基丙基、羧基乙基、羧基丙基、N羟基
‑
烷酰胺基；所述杂环基含有选自氧、硫和氮的1、2、3或4个杂原子；
[0016]R5选自氢、含有1～6个碳原子的取代烷基或含有5～8个碳原子的杂环基；其中，所述取代烷基经一个或多个卤素替代，所述杂环基含有选自氧、硫和氮的1、2、3或4个杂原子。
[0017]在一些实施方案中，当所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物的结构式为式(I)时，R1选自乙基；
[0018]R2选自氯、氰基；
[0019]R3选自氢；
[0020]R4选自吡喃、羧基乙基、羧基丙基、N羟基
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乙酰胺基、N羟基
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丙酰胺基；R5选自氢、三氟甲基或吡啶；
[0021]当所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物的结构式为式(II)时，
[0022]R1选自乙基；
[0023]R2选自氯；
[0024]R3选自氢；
[0025]R4选自吡喃、羟基丙基、羧基乙基、N羟基
‑
乙酰胺基、N羟基
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丙酰胺基；R5选自氢。
[0026]在一些实施方案中，所述吡唑[4,3
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c]吡啶类化合物选自如下任一结构：
[0027][0028]在一些实施方案中，所述吡唑[4,3
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c]吡啶类化合物选自如下任一结构：
[0029][0030][0031]进一步地，本专利技术还请求保护一种药物组合物，包含上述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
[0032]进一步地，本专利技术还请求保护上述吡唑[4,3
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c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂中的应用。
[0033]进一步地，本专利技术还请求保护上述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗环核苷酸磷酸二酯酶引发的疾病的药物中的应用。
[0034]在一些实施方案中，所述环核苷酸磷酸二酯酶为环核苷酸磷酸二酯酶4。
[0035]在一些实施方案中，所述疾病为过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由心力衰竭、休克与脑血管疾病引发的局部缺血性回流的疾病中的一种或多种。
[0036]在一些实施方案中，所述过敏性疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎或肾炎中的一种或多种。
[0037]在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮中的一种或多种。
[0038]在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病为抑郁症、健忘症或痴呆症中的一种或多种。
[0039]进一步地，本专利技术还请求保护一种治疗方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的上述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物。
[0040]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种吡唑[4,3
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c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。所述吡唑[4,3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡唑[4,3
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c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡唑[4,3
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c]吡啶类化合物的结构式如下式(I)或(II)所示：其中，R1选自含有1～6个碳原子的烷基；R2选自卤素、氰基；R3选自氢；R4选自含有5～8个碳原子的杂环基、羟基丙基、羧基乙基、羧基丙基、N羟基
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烷酰胺基；所述杂环基含有选自氧、硫和氮的1、2、3或4个杂原子；R5选自氢、含有1～6个碳原子的取代烷基或含有5～8个碳原子的杂环基；其中，所述取代烷基经一个或多个卤素替代，所述杂环基含有选自氧、硫和氮的1、2、3或4个杂原子。2.根据权利要求1所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物的结构式为式(I)时，R1选自乙基；R2选自氯、氰基；R3选自氢；R4选自吡喃、羧基乙基、羧基丙基、N羟基
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乙酰胺基、N羟基
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丙酰胺基；R5选自氢、三氟甲基或吡啶；当所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物的结构式为式(II)时，R1选自乙基；R2选自氯；R3选自氢；R4选自吡喃、羟基丙基、羧基乙基、N羟基
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乙酰胺基、N羟基
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丙酰胺基；R5选自氢。3.根据权利要求2所述吡唑[4,3
‑
c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周中振，郑镭，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：