一种叶酸衍生物及其制备方法和防治铁死亡中的应用技术

本发明专利技术属于医药应用技术领域，具体涉及一种叶酸衍生物及其制备方法和防治铁死亡中的应用。本发明专利技术所述叶酸衍生物包含通式(I)所示的化合物及其在药学上可接受的盐，本发明专利技术提供的叶酸类化合物通过在R位置上引入亲酯性基团，或特定基团，得到的化合物具有较好的铁死亡抑制活性，可用于治疗非酒精性脂肪肝炎，急性肝损伤，心肌病，药物所致心脏毒性，动脉粥样硬化，急性肾损伤，肾纤维化，肺炎，子痫前期，骨质疏松，骨关节炎，脑外伤，神经退行性疾病包括阿尔兹海默病，帕金森，癫痫等疾病。癫痫等疾病。癫痫等疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种叶酸衍生物及其制备方法和防治铁死亡中的应用


[0001]本专利技术属于医药应用
，具体涉及一种叶酸衍生物及其制备方法和防治铁死亡中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]细胞铁死亡(Ferroptosis)是最近发现的一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同于凋亡、坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子存在的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡，故称铁死亡。其发生机制为：细胞膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调；典型特征为：线粒体变小，双层膜密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。最近的数据还表明，一些正常的生理情况下，如肿瘤抑制、免疫和发育等与铁死亡过程密切相关。例如，CD8+T淋巴细胞通过诱导癌细胞的铁死亡作用发挥肿瘤免疫功能。值得注意的是，脂质过氧化驱动的铁死亡已经引起了相当大的关注，主要是因为它参与了大量的人类病理状态，如器官损伤、神经变性和器官缺血再灌注损伤。重要的是，在不同的临床前动物模型中，药物调控铁死亡已被证明是治疗这些疾病的一个有前途的治疗方式。
[0004]Ferrostatin
‑
1和Liproxstatin
‑
1是第一代小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短、毒性较大、保存难的不足。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种叶酸衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供了包括叶酸二酯和叶酸二酰胺的叶酸衍生物及其制备方法，在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过细胞膜水平脂质自由基抑制实验，细胞活性测试和整体动物水平药理活性测定，发现并验证了叶酸衍生物为靶向细胞铁死亡的抑制剂，在治疗非酒精性脂肪肝炎，急性肝损伤，心肌病，药物所致心脏毒性，急性肾损伤，肾纤维化，肺炎，子痫前期，骨质疏松，骨关节炎，脑外伤，神经退行性疾病包括阿尔兹海默病，帕金森，癫痫等疾病中的新用途。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种叶酸衍生物，包含通式(I)所示的化合物及其在药学上可接受的盐；
[0008][0009]其中，R为烷基、环烷基、芳基中的一种或多种。
[0010]第二方面，本专利技术提供了一种第一方面所述的叶酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]将叶酸与对甲基苯磺酸溶解于醇或胺中，加热回流反应，反应结束后冷却反应体系至室温，减压浓缩溶剂，抽滤，并用冷的醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到粗产品，粗产品进行重结晶，得到叶酸衍生物。
[0012]第三方面，本专利技术提供了一种第一方面所述的叶酸衍生物在制备抑制细胞铁死亡药物中的应用。
[0013]第四方面，本专利技术提供了一种第一方面所述的叶酸衍生物在制备防治细胞铁死亡相关疾病药物中的应用，所述细胞铁死亡相关疾病包括非酒精性脂肪肝炎、急性肝损伤、心肌病、药物所致心脏毒性、急性肾损伤、肾纤维化、肺炎、子痫前期、骨质疏松、骨关节炎、脑外伤、神经退行性疾病中的一种或多种，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病，帕金森，癫痫中的一种或多种。
[0014]第五方面，本专利技术提供了一种第一方面所述的叶酸衍生物在制备防治同型半胱氨酸升高有关疾病药物中的应用，所述疾病包括同型半胱氨酸升高的高血压，脂肪肝，骨质疏松症，子痫前期中的一种或多种。
[0015]上述本专利技术的一种或多种技术方案取得的有益效果如下：
[0016]本专利技术成功合成了具有不同取代基的叶酸酯类或叶酸酰胺类叶酸衍生物，叶酸衍生物活性较高，且能稳定存在，能够阻断膜脂质自由基的链式反应，减少自由基对细胞膜的损伤作用，防止细胞铁死亡的发生。
[0017]本专利技术通过细胞毒性实验证实了在治疗剂量下的叶酸衍生物用于治疗非酒精性脂肪肝炎，急性肝损伤，心肌病，药物所致心脏毒性，急性肾损伤，肾纤维化，肺炎，子痫前期，骨质疏松，骨关节炎，脑外伤，神经退行性疾病包括阿尔兹海默病，帕金森，癫痫，也无明显的毒性。
[0018]本专利技术为以铁死亡为靶点的非酒精性脂肪肝炎，急性肝损伤，心肌病，药物所致心脏毒性，急性肾损伤，肾纤维化，肺炎，子痫前期，骨质疏松，骨关节炎，脑外伤，神经退行性疾病包括阿尔兹海默病，帕金森，癫痫的治疗提供了治疗方案和理论依据。
附图说明
[0019]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0020]图1为实施例4中叶酸衍生物A2、B1对诱导剂诱导产生的细胞铁死亡的抑制作用数据图；
[0021]图2为实施例4中叶酸衍生物A1、A2、A3、A4、B1、B2防止脂质过氧化的数据图，其中Ctrl为仅加入RSL3组；
[0022]图3为实施例5中叶酸衍生物A2治疗给药小鼠肾脏损伤情况，以肌酐(creatinine)和尿素(urea)作为生化检测指标；
[0023]图4为实施例5中叶酸衍生物A2治疗给药小鼠肾脏损伤的HE染色图；
[0024]图5为实施例6中叶酸衍生物A2治疗给药小鼠肝脏损伤情况，以谷草转氨酶(ALT)和谷丙转氨酶(AST)作为生化检测指标；
[0025]图6为实施例6中叶酸衍生物A2治疗给药小鼠肝脏损伤的HE染色图。
具体实施方式
[0026]本专利技术的第一种典型实施方式，一种叶酸衍生物，包含通式(I)所示的化合物及其在药学上可接受的盐；
[0027][0028]其中，R为烷基、环烷基、芳基中的一种或多种。
[0029]该实施方式的一种或多种实施例中，所述烷基选自含C1～C20烷基，所述环烷基选自具6个原子的脂肪族环状结构，所述芳基选自烷基苯基。
[0030]该实施方式的一种或多种实施例中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种或多种。
[0031]本专利技术的第二种典型实施方式，一种第一种典型实施方式所述的叶酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0032]将叶酸与对催化酸溶解于醇或胺中，加热回流反应，反应结束后冷却反应体系至室温，减压浓缩溶剂，抽滤，并用冷的醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到粗产品，粗产品进行重结晶，得到叶酸衍生物。
[0033]该实施方式的一种或多种实施例中，所述醇包括烷基醇、环烷基醇和芳基醇中的一种或多种；
[0034]或，所述胺包括烷基胺、环烷基胺和芳基胺中的一种或多种；
[0035]优选的，所述烷基醇的烷基选自含C1～C20烷基，所述环烷基醇的环烷基选自具6个原子的脂肪族环状结构，所述芳基醇的芳基选自烷基苯基；
[0036]优选的，所述烷基胺的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种叶酸衍生物，其特征在于，包含通式(I)所示的化合物及其在药学上可接受的盐；其中，R为烷基、环烷基、芳基中的一种或多种。2.如权利要求1所述的叶酸衍生物，其特征在于，所述烷基选自含C1～C20烷基，所述环烷基选自具6个原子的脂肪族环状结构，所述芳基选自烷基苯基。3.如权利要求1所述的叶酸衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的一种或多种。4.一种权利要求1
‑
3任一项所述的叶酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将叶酸与对催化酸溶解于醇或胺中，加热回流反应，反应结束后冷却反应体系至室温，减压浓缩溶剂，抽滤，并用冷的醇或胺洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到粗产品，粗产品进行重结晶，得到叶酸衍生物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括烷基醇、环烷基醇和芳基醇中的一种或多种；或，所述胺包括烷基胺、环烷基胺和芳基胺中的一种或多种；优选的，所述烷基醇的烷基选自含C1～C20烷基，所述环烷基醇的环烷基选自具6个原子的脂肪族环状结构，所述芳基醇的芳基选自烷基苯基；优选的，所述烷基胺的烷基选自含C1～C20烷基，所述环烷基胺的环烷基选自具6个原子的脂肪族环状结构，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：马建平，盛卸晃，韩立聪，张磊，于豆，朱昊，马小杰，郝梦珠，宫傲，
申请(专利权)人：山东师范大学，
类型：发明
国别省市：