DHODH抑制剂化合物在组合癌症疗法中的用途制造技术

本文提供了使用抗癌剂和抗癌疗法治疗淋巴瘤的方法，其中第一抗癌剂由式(I)或其药学上可接受的盐表示。上可接受的盐表示。上可接受的盐表示。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DHODH抑制剂化合物在组合癌症疗法中的用途

技术介绍

[0001]本申请要求2020年8月27日提交的美国临时申请第63/070,984号的优先权，其全部内容以引用并入本文中。
[0002]淋巴瘤是一种始于淋巴系统细胞的癌症。淋巴瘤通常被分类为霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤。霍奇金氏淋巴瘤的特点为存在称为里
‑
斯(Reed
‑
Sternberg)细胞的特定白细胞，并且通常更为罕见。非霍奇金氏淋巴瘤的特点为缺乏里
‑
斯细胞，并且占所有淋巴瘤的近90％，包括例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt
’
slymphoma)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、皮肤B细胞淋巴瘤(CBCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和滤泡性淋巴瘤等亚型。据美国癌症协会称，非霍奇金氏淋巴瘤是美国最常见的癌症之一，大约每42名男性中就有1人患病，并且每52名女性中就有1人患病。
[0003]R
‑
CHOP是癌症药物组合的名称，所述癌症药物用作非霍奇金氏淋巴瘤，特别是约占所有淋巴瘤的25％的DLBCL的一线治疗。R
‑
CHOP由药物利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙构成。尽管DLBCL具有侵袭性，但约50％至70％的患者可通过R
‑
CHOP标准治疗治愈。然而，单独使用R
‑
CHOP不足以治疗30％至50％的患者。在R
‑/>CHOP疗法失败的患者中，20％罹患原发性难治性疾病(治疗期间或治疗后立即出现进展)，并且30％的患者在达到完全缓解后复发。
[0004]鉴于上述情况，对更有效靶向淋巴瘤的新治疗方法的需求仍未得到满足。

技术实现思路

[0005]二氢乳清酸脱氢酶抑制剂1
‑
甲基
‑5‑
(2
’‑
甲基
‑
[1,1
’‑
联苯]‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑7‑
甲酸和其药学上可接受的盐，也称为“式(I)化合物”或“化合物1”，尤其可用于治疗血液恶性肿瘤，并且现已发现，当与基于CHOP的疗法结合使用时可提供治疗优势。
[0006]例如，在使用化合物1与R
‑
CHOP的组合的各种小鼠淋巴瘤模型中观察到肿瘤完全消退，而在单独使用CHOP或利妥昔单抗治疗的小鼠中肿瘤继续生长。参见例如图1
‑
3，其显示某些弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和未分化淋巴瘤小鼠模型在用化合物1和R
‑
CHOP治疗后完全消退。
[0007]因此，在一个方面，本文提供了治疗受试者的淋巴瘤的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的抗癌剂和有效量的抗癌疗法，其中抗癌剂由式(I)：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐表示；并且其中抗癌疗法包括环磷酰胺、多柔比星或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐和泼尼松龙的组合。在一个实施方案中，抗癌疗法还包括利妥昔单抗。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。在一个实施方案中，多柔比星的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一个实施方案中，长春新碱的药学上可接受的盐为硫酸盐。
[0010]在另一方面，本申请提供抗癌剂在制造用于治疗淋巴瘤的药剂中的用途，其中所述药剂与有效量的抗癌疗法组合使用，其中所述抗癌剂由以下结构式：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐表示；其中抗癌疗法包括环磷酰胺、多柔比星或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐和泼尼松龙的组合。在一个实施方案中，抗癌疗法还包括利妥昔单抗。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。在一个实施方案中，多柔比星的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一个实施方案中，长春新碱的药学上可接受的盐为硫酸盐。
[0013]在另一方面，本申请提供了与抗癌疗法组合用于治疗淋巴瘤的抗癌剂，其中抗癌剂由式(I)：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐表示；其中抗癌疗法包括环磷酰胺、多柔比星或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐和泼尼松龙的组合。在一个实施方案中，抗癌疗法还包括利妥昔单抗。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。在一个实施方案中，多柔比星的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一个实施方案中，长春新碱的药学上可接受的盐为硫酸盐。
[0016]在另一方面，本申请提供了包含抗癌剂和抗癌疗法的药物组合物，其中所述药物组合物任选地并且另外包含赋形剂，其中抗癌剂由式(I)：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐表示；其中抗癌疗法包括环磷酰胺、多柔比星或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐和泼尼松龙的组合。在一个实施方案中，抗癌疗法还包括利妥昔单抗。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐或钠盐。在一个实施方案中，多柔比星的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一个实施方案中，长春新碱的药学上可接受的盐为硫酸盐。
[0019]其它特征或优势将从以下附图和若干实施方案的详细描述以及所附权利要求书中显而易见。
[0020]附图简述
[0021]图1显示了用化合物1(100mg/kg BID)、利妥昔单抗(20mg/kg BIW)、CHOP(C
–
30mg/kg QD x1 IP，D
–
2.475mg/kg QD x1 IV，V
‑
0.375mg/kg QD x1 IV，P
–
0.15mg/kg QD x5 PO)和化合物1(100mg/kg BID)与R
‑
CHOP(R
‑
20mg/kg BIW IP，C
–
30mg/kg QD x1 IP，D
–
2.475mg/kg QD x1 IV，V
–
0.375mg/kg QD x1 IV，P
–
0.15mg/kg QD x5 PO)的组合治疗的DLBCL小鼠模型中肿瘤体积的百分比变化。
[0022]图2显示了用化合物1(100mg/kg BID)、利妥昔单抗(20mg/kg BIW)、CHOP(C
–
30mg/kg QD x1 IP，D
–
2.475mg/kg QD x1 IV，V
‑
0.375mg/kg QD x1 IV，P
–
0.15mg/kg QD x5 PO)和化合物1(100mg/kg BID)与R
‑
CHOP(R
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗癌剂和有效量的抗癌疗法，其中所述抗癌剂由式(I)：或其药学上可接受的盐表示；并且其中所述抗癌疗法包括利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或其药学上可接受的盐、长春新碱或其药学上可接受的盐和泼尼松龙的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中所述淋巴瘤为霍奇金氏淋巴瘤。3.如权利要求1所述的方法，其中所述淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤。4.如权利要求1或3所述的方法，其中所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。5.如权利要求1、3和4中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、DLBCL、MCL、伯基特氏淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤。6.如权利要求1和3至5中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤选自DLBCL、MCL和伯基特氏淋巴瘤。7.如权利要求1和3至6中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤选自DLBCL和MCL。8.如权利要求1和3至6中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为DLBC...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：