人生长激素晶体和制备它们的方法技术

本发明专利技术涉及人生长激素晶体和制备它们的方法。具体地说，本发明专利技术涉及人生长激素或人生长激素衍生物的稳定、延长释放晶体和包含这类晶体的组合物或制剂。本发明专利技术还提供了生产那些晶体和组合物的方法。本发明专利技术进一步提供了使用那些晶体和组合物或制剂治疗具有障碍的个体的方法，所述障碍与人生长激素缺乏有关或通过用人生长激素治疗而得到改善。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及人生长激素或人生长激素衍生物的晶体和包含它们的 组合物或制剂。此外，本专利技术提供了生产人生长激素或人生长激素衍 生物晶体的方法。本专利技术的晶体在治疗具有障碍的哺乳动物中特别有 用，所迷障碍与人生长激素缺乏有关或通过用人生长激素治疗而得到 改善。
技术介绍
促生长素或生长激素("GH")是一种哺乳动物蛋白，该蛋白包含 一类在大脑中由内分泌系统的主要腺体，腺垂体合成和分泌的促激素。 腺垂体分泌的GH和其它促激素调节全身其它内分泌腺和组织中细胞 的活动。特别地，GH由腺垂体腺的促生长激素细胞分泌，有刺激肝 和其它组织合成和分泌IGF-1的功能，IGF-1是一种控制细胞分裂、 调节新陈代谢进程的蛋白并以游离的状态存在或与6个被指定为 IGFBP-1至6的其它蛋白中的一个蛋白结合。分泌过程本身由促生长 素释放素(促进GH释放)和生长激素释放抑制激素(抑制GH释放) 对抗作用来调节。人生长激素("hGH，，)是特别有意义的，因为他在细胞和器官生长 的调节和各衰老阶段的生理功能中都作为重要的激素起作用。例如，hGH的过量产生在儿童导致巨人症和在成人导致肢端肥大症，反之， hGH产生不足在儿童导致侏儒症[Mauras等，J. Clin. Endocrinologyiiand Metabolism, 85 (10)， 3653-3660 (2000); Frindik等，Hormone Research, 51(1)， 15-19 (1999); Leger等，J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 83 (10)， 3512-3516 (1998) I、特纳综合征(只限女性) [Bramswig， Endocrine, 15(1)， 5-13 (2001); Pasquino et al. ， Hormone Research, 46 (6), 269-272 (1996) j和慢性肾功能不全[Carroll等, Trends in Endocrinology and Metabolism, 11 (6)， 231-238 (2000); Ueland等，J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 87 (6), 2760-2763 (2002); Simpson等，Growth Hormone & IGF Research, 12,1-33 (2002)。在成人，hGH的缺乏能影响蛋白质、糖类、脂类、矿物质 和结締组织的新陈代谢过程，并能导致肌肉、骨或皮肤的萎缩Mehls and Haas, Growth Hormone &IGF Research, Supplement B, S31-S37 (2000); Fine等，J. Pediatrics, 136 (3)， 376-382 (2000); Motoyama 等，Clin.Exp. Nephrology, 2 (2), 162-165 (1998) I。以生长不足为特征的 其它hGH缺乏包括AIDS消瘦综合征 [Hirschfeld， Hormone Research, 46,215-221 (1996); Tritos等，Am. J. Medicine, 105(1)， 44-57 (1998); Mulligan 等，J. Parenteral and Enteral Nutrition, 23 (6)，S202-S209 (1999); Torres and Cadman,BioDrugs， 14 (2)， 83-91 (2000)和普-威综合征[Ritzen， Hormone Research, 56 (5-6)， 208 (2002); Eiholzer等，Eur. J. Pediatrics, 157 (5)， 368-377 (1998)。迄今为止，人hGH缺乏的治疗方案主要集中在皮下注射通过重组 DNA技术生产的纯化hGH。这种治疗剂被包装成筒中的溶液或者在 使用时需要重构的冻干粉末。注射的频率根据治疗的疾病和使用的商 业上可获得的产品而变化。例如，侏儒症通过每天皮下注射重组hGH 来治疗。使用皮下给药作为hGH的快速递送途径是溶液中蛋白的固有的 不稳定性所必需的。这种不稳定性起因于蛋白质的氨基酸序列内部特 定位置上关键的分子内交联的裂解，这接着又破坏患者体内由细胞表 面识别并与其相关联的必需的三-维结构。hGH的裂解或降解机理主协调，因此使蛋白失活。由于这种脆性，在本领域中对稳定和长时间 起作用，并且不仅能通过皮下给药而且能通过其它常规的剂量途径，例如口部的、皮肤的和静脉内的途径给药的hGH组合物或制剂存在 需求。许多商业上可获得的hGH产品已经被开发以试图解决这种需要。 例如，Nutropin Depot⑧是一种植入聚交酯-共乙交酯(PLG)微球体的可 注射的重组人生长激素(rhGH)的悬浮液(参见http:〃www. gene, com)。除rhGH和PLG之外，微球体还包含乙酸锌和碳酸锌的成分。 在给药之前，固体物质必须用包含羧甲基纤维素钠盐、聚山梨酯、氯 化钠和水的水溶液重构。这种主要由聚合物组成的悬浮液每月给药一 次或两次并要求用21量规的注射针头进行注射。由于微球体的大小和 产品的粘性，会发生不利的注射部位反应，导致小结、红斑、疼痛、 青钟、搔痒、月旨肪萎缩和肿胀(参见http:〃www.genentech.com/ gene/products/ infonnation/opportunistic/iiutropiii画depot/index.jsp)。另 一个已在开发中但随后又被中止的hGH产品是AlbutropinTM， 一种通过遗传学的方法生产的长时间起作用的人白蛋白和人生长激素 的融合蛋白(参见http:〃www. hgsi. com/products/ albutropin. html). 据说这种产品在循环中表现出延长的半衰期，比可溶的天然的hGH 的半衰期增加大约S0%。 Albutr叩inTM代表性地在每星期的基础上注 射给药，并且在被从身体内清除很久之后刺激IGF-1的水平。这种产 品的生物效应与当前可利用的生长激素疗法类似。另一个已被开发的产品是Infitropin CRTM， 一种由聚乙二醇-缀合 的hGH分子构成的hGH制剂。这种缀合的hGH要求每星期注射一 次并且据说是以连续的速率释放，没有明显的突发效应Ross等，J. Biol. Chem. , 271 (36)， 21696-21977 (1996)。然而，这种产品已纟皮停 止。美国专利5，981，485和6,448,225提到hGH的水制剂，该制剂据说 不需要重构步骤并且每天注射给药。这种制剂代表性地包含hGH，緩 冲液，非离子型表面活性剂和选择性地，中性的盐，甘露糖醇，或者防腐剂。各式各样的其它药物给药技术，例如水凝胶[Katakam等，J. Controlled Release, 49(1)， 21-26 (1997)、脂质体、油乳剂和生物可降 解聚合物微球体，已经被使用以试图提供持续的hGH释放。然而， 得到的制剂表现出突发的本文档来自技高网...

【技术保护点】
人生长激素或人生长激素衍生物的钙晶体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C戈夫达恩，N卡拉夫，BP西米恩，
申请(专利权)人：阿尔特斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]