本发明专利技术涉及可在药学上用于例如治疗淀粉样变性病、纯度增加且副产物的潜在毒性降低的磺酸酯衍生的化合物，例如３－氨基－１－丙磺酸和１，３－丙二磺酸二钠盐的制备方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是以下申请的分案申请申请日2004年6月21日；申请号 200480023758.1(PCT/IB2004/002563);专利技术名称同上。相关申请本申请要求以下申请的优先权2003年6月23日提交的美国临 时专利申请号60/482,058，由代理人登记号(Attorney Docket No.) NBI-156-1确认；2003年10月17日提交的美国临时专利申请号 60/512,135,由代理人登记号NBI-156-2确认，两个申请题目均为斜备 ^f治^f/定為Vff ^W^合參W合4'^在。2004年6月18日提交的 美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-156确认，申请题目为 攻迷W娱逸秀錄及^賴备才法，2003年6月23日提交的美国临时专 利申请号60/480,906，由代理人登记号NBI-162-1确认；2003年10 月17日提交的美国临时专利申请号60/512,047,由代理人登记号 NBI-162-2确认；和2004年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX, 由代理人登记号NBI-162A确认，申请题目均为治^与淀#举齊^-咖 ^^4^才法*邀合參。本申请涉及于2003年6月23日提交的美国临时专利申请号 60/480,984,由代理人登记号NBI-152-1确认；2003年10月17日提 交的美国临时专利申请号60/512,116，由代理人登记号NBI-152-2确 认，两个申请题目均为#賴淀粉#齊冷W^合參和2004 年6月18日提交的美国申请10/XXX,XXX，由代理人登记号NBI-152确认，申请题目为浙^/淀為v/f冷^必合務w秀參賴^y。本申请涉及于2002年12月24日提交的美国临时专利申请号60/436,379，由代 理人登记号NBI-154-1确认，申请题目为/r^zf漆覆'《y^^f^^^ #法；2003年6月23日提交的美国临时专利申请60/482,214，由代理人登记号NBI-154-2确认；2003年10月24日提交的美国专利技术专利 申请号10/746,138，由代理人登记号NBI-154确认；和国际专利申请 号PCT/CA2003/002011,由NBI-154PC确认，申请题目为治^^々-淀為Vf齊^^^^^W治^VS斜^/。本申请还涉及2003年6月23日 提交的美国临时专利申请号60/480,918,由代理人登记号NBI-149-1 确认；2003年10月17日提交的美国临时申请号60/512,017，由代理 人登记号NBI-149-2确认；以及2004年6月18日提交的美国专利申 请号10/XXX,XXX,由代理人登记号NBI-149确认，申请题目为资^ ^V繁桌f豸^治《才法。本申请还涉及2004年6月18日提交的美国 申请10/XXX,XXX,由代理人登记号NBI-162B确认，申请题目为刺 备浴^f与/定粉岸f ^-々^^^^才法々遂合#;和也于2003年6月 23日提交的美国临时专利申请号60/480,928,由代理人登记号 NBI-163-1确认；2003年10月17曰提交的美国临时专利申请号 60/512,018，由代理人登记号NBI-163-2确认；和2004年6月18日 提交的美国申请10/XXX,XXX,由代理人登记号NBI-163确认，所有申请题目均为f治;jf与/定為V,f*合游。本申请还涉及题为治^f淀為v^^r#w才法的美国专利申请号08/463,548 ,现今为美国专利No.5,972,328 ,由代理人登记号 NCI-003CP4确认。上述各专利申请和专利的全部内容均以其整体内容结合到本发 明中作为参考，所述整体内容包括但不限定于其说明书、权利要求书 和摘要，以及其任何图示、表或附图。本专利技术的背景化合物，1，3-丙二磺酸二钠盐，是一个自二十世纪三十年代以来 的文献(例如参见G.C.H.Stone， J. Am. Chem. Soc.， 58， 488(1936)) 中已知的化合物。1,3-丙二磺酸二钠盐的合成基于1,3-二溴代丙烷与 亚硫酸钠在水性介质中的反应，如以下流程所示<formula>formula see original document page 7</formula>然而，已知的合成策略存在着许多明显的问题，使得这种制备1,3-丙 二磺酸二钠盐的方法不是最佳的，例如不能高效率地大规才莫制备药 学上可接受的组合物。例如，最初的合成(由Stone记栽)涉及一个使用 铅、钡和银的盐以除去无机物质，随后反复沉淀的后处理步骤，得到 的收率非常低。具体地讲，存在认为对动物(如人)有毒性的副产物(如烷化剂)的 生成的可能。除原料和反应产物外，存在几种相关的可能的有机副产 物以及其它无机化合物(硫酸盐和亚硫酸盐)。下列流程概述了反应混 合物中所有可能的化合物。氏0个<formula>formula see original document page 7</formula>Br,|Na2S03Na2S03 Na2S04另一个存在的方法学的问题涉及产物的纯化需要大量的乙醇。该反应生成1摩尔1,3-丙二磺酸二钠盐，而相应生成2摩尔当量NaBr， 从而建立一个不利的产物质量平衡，即产生明显的废物。为了除去大 量的溴化钠，使用乙醇来沉淀产物，而将溴化钠留在上清液中。使用大体积的乙醇有两个直接的影响。首先是溶剂的成本，其次 是产量的降低(受限于反应容器的容量)，其反过来增加了整个过程的 成本。此外，由于在纯化中使用了大体积的乙醇，每批次规才莫相对较 小。因此降低了产物的产量，从而增大了终产物的实际成本。另夕卜，3-M-l-丙磺酸的已知的合成基于在水溶液中3-氯-l- 胺(3-CPA)盐酸盐与亚硫酸钠的反应。该反应生成l摩尔产物，而相应地生成2摩尔当量NaCl,从而 建立一个不利的产物质量平衡，即产生明显的废物。另外，在该制备 过程中，需要用浓HC1沉淀氯化钠，接着用乙醇将产物从水溶液中沉 淀出来。此外，存在认为对动物(如人)有毒性的副产物(如烷化剂)的生成 的可能。例如，原料，3-CPA，可能持续存在于目标产物中；即使其 水平较低，在给予药物组合物中的所述化合物时，也可能引起关注。A尉淀為V/賴最近已发现诸如3-氨基-l-丙磺酸和1，3-丙二磺酸二钠盐的化合 物可用于治疗淀粉样变性。淀粉样变性指特征为出现淀粉样蛋白纤维 的 一种病理性疾病。淀粉样变性是一种泛指 一组不同疾病但该组各种 不同疾病中均可观察到特殊的蛋白质沉积(细胞内或细胞外)的通用术 语。虽然它们的出现变化多样，但所有的淀粉样蛋白沉积具有共同的 形态学特性，能被特殊染料的染色(如刚果红)，并在染色后在偏振光 中具有特征性的红-绿双折射现象。它们还享有共同的超微结构特征和 共同的X-射线衍射及红外光谱。淀粉样蛋白相关疾病或者可局限于一个器官或波及多个器官。第 一种情况被称之为"局部性淀粉样变性"，而第二种情况被称之为"全 身性淀粉样变性"。某些淀粉样蛋白病是自发的，但大多数的这些疾病是以先前已存 在的疾病的并发症出现。例如，原发性淀粉样变性(AL淀粉样蛋白疾 病)可能没有本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备基本上纯的磺酸酯衍生的化合物的方法，该方法由下面的反应式表示： ＊＊＊ 其中ｎ＝１或２；Ｎｕ为亲核试剂；Ｍ是氢或成盐基团；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立是氢或取代或未取代的烷基 。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：X孔，D米涅奥尔特，X吴，
申请(专利权)人：贝卢斯健康国际有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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