一种治疗炎症性肠病的有效物质及其制备方法技术

一种治疗炎症性肠病的有效物质及其制备方法，其聚合分子通式如下：本发明专利技术制备的治疗炎症性肠病的有效物质带多重正电荷且具有特定的疏水结构域，以此能够有效地螯合细菌内毒素和细菌CpG

【技术实现步骤摘要】
一种治疗炎症性肠病的有效物质及其制备方法


[0001]本专利技术属于炎症性肠病治疗领域，具体地说是一种治疗炎症性肠病的有效物质及其制备方法。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn
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s disease,CD)，是一类多因素导致的慢性、易复发的胃肠道疾病(Mayo Clin Proc.2019 Jan；94(1):155
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165.Mechanisms of Disease:Inflammatory Bowel Diseases.Guilherme Piovezani Ramos 1,Konstantinos A Papadakis)。对于炎症性肠病，目前还无有效的根治疗法，只能通过药物或手术给予症状的缓解。炎症性肠病直接导致的死亡比较少见，但是能够显著增加患结直肠癌的风险，同时严重影响患者的生活质量，反复发作甚至需要住院治疗。此外，长期不愈地炎症肠炎也可能导致细胞地癌变，也能够促进其它并发症例如多种肝脏疾病。2017年统计全球IBD患者大约680万，而中国IBD患者超过50万(《中华消化杂志》2021年41卷9期10.中国炎症性肠病研究40年)。据估算到2025年中国炎症性肠病患者将超过150万。炎症性肠病已成为全球健康负担。IBD的病理生物学以及发病的原因还未完全被解析。大量的流行病调查发现了导致IBD的风险因素，包括遗传因素、环境因素、药物的滥用、不良的饮食习惯、肠道菌群紊乱以及基因易感性等。
[0003]自20世纪50年代，北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等西方国家的CD和UC发病率不断升高(J Gastroenterol Hepatol.2020Mar；35(3):380
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389.The epidemiology of inflammatory bowel disease:East meets west.Wing Yan Mak,MirabellaZhao,SiewChienNg,JohanBurisch)。预计西方国家的炎症性肠病患病率在未来10年将稳步上升。到了21世纪，虽然西方国家炎症性肠病的发病率趋于稳定，而特定人群(例如儿童炎症性肠病)的发病率继续上升。在21世纪，加拿大、丹麦、德国、匈牙利、澳大利亚、新西兰、瑞典、英国和美国的炎症性肠病的患病率超过了总人口的0.3％。也有研究表明IBD在西方国家的患病率高达总人口的0.5％。其中UC患病率较高的国家是挪威和美国，患病率分别为每10万人口505和每10万人口206个病例。CD患病率较高的国家为德国和加拿大，患病率分别为10万人口322和每10万人口322个病例。炎症性肠炎在发展中国家相对罕见，其原因也可能是缺乏有效的临床诊断。然而，在过去的几十年里，亚洲新兴的工业化国家、南美洲和中东已经有IBD相关记录。虽然这些新兴工业化国家的IBD发病率仍明显低于西方国家，但是炎症性肠病发病率的上升速度明显更快。这些庞大的人口基数加上不断扩大的城市化和西方化可能意味着新兴工业化国家的IBD病例数可能在某一时刻超过西方世界的病例数。因此，炎症性肠病已经是一种全球性疾病。
[0004]炎症性肠病是一种慢性、不可治愈的疾病，死亡率低，没有明显的性别差异。虽然炎症性肠病可在婴儿期至80岁以上的任何年龄被诊断，但大多数初次诊断是在青春期和青壮年期。因此，每年新诊断的炎症性肠病患者都在不断扩大患病率。这种环境形成了一种流
行病学现象，称为复合流行。
[0005]炎症性肠炎的相关遗传背景
[0006]由于炎症性肠病无法治愈，反复发作显然已经成为全球负担性疾病。但是其确切的发病机理并不清楚。其复杂的病理生理学涉及遗传、环境、肠道微生物、免疫紊乱和潜在的其他因素。大约四分之一的炎症性肠炎患者有遗传家庭原因。大多数与炎症性肠病遗传学相关的信息是通过全基因组关联研究(GWAS)获得的(Nature.2007Jul26；448(7152):427
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34.Unravellingthe pathogenesisofinflammatoryboweldisease.RJXavier,DKPodolsky)。结合GWAS数据的荟萃分析已经确定了201个与炎症性肠病相关的基因座(loci)。大约70％的IBD基因座与其他复杂的自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病共用,提示共同的机理。几乎一半的炎症性肠病特异性基因座与其他免疫介导的疾病有关。与炎症性肠病和原发性免疫缺陷重叠有关的基因与循环T细胞或特异性T细胞亚群水平降低有关，如辅助T细胞(Th)17或调节性T细胞(Tregs)，再次支持肠粘膜中效应细胞和调节细胞之间的失衡。多种基因例如NOD2,ATG16L1,IL23R,CARD9,FUT2的变异能够促进炎症性肠炎。
[0007]促进炎症性肠炎的环境因素以及肠道微生态
[0008]吸烟是炎症性肠病发病过程中研究最多的因素之一，富含饱和脂肪酸的饮食和加工肉类会增加炎症性肠病的风险(《现代消化及介入诊疗》2020年25卷9期1265
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1267页，我国炎症性肠病流行病学研究进展)。相反，高纤维饮食已被证明可将CD的风险降低40％。结肠细菌将膳食纤维代谢为具有抗炎特性的轻链脂肪酸，这可能解释了这种保护作用。药物的使用，尤其是抗生素的使用，也与炎症性肠病风险的增加有关。这种关联通常是由生命早期使用抗生素后肠道微生物组的变化引起的，此时微生物组在形成免疫细胞发育中发挥着关键作用。非甾体抗炎药、抗避孕药和他汀类药物也能够促进CD和UC风险。分娩方式、母乳喂养、接触宠物和感染也是与炎症性肠病发展的重大风险相关的因素，其原因可能是改变了肠道微生态的组成。
[0009]肠道微生态(gutmicrobiome)是外部环境和肠道黏膜之间的重要联系。炎症性肠病患者的微生物微生态失调(dysbiosis)是微生物组多样性降低以及微生物组成的改变(Gastroenterology.2017Feb；152(2):327
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339.Rolesfor Intestinal Bacteria,Viruses,and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches.R Balfour Sartor,GaryDWu)。与健康个体相比，炎症性肠病患者中具有抗炎能力的细菌减少，具有炎症能力的细菌增加。最常观察到的变化包括厚壁菌门的减少和变形菌门和拟杆菌门的增加,而后者是产生细菌内毒素的重要来源。IBD患者中产生短链脂肪酸的细菌(例如Faecalibacterium prausnitzzi)的数量已被证明减少，从而也降低Tregs的分化和扩增以及上皮细胞的生长。相反，变形杆菌，尤其是大肠杆菌的增加，能够粘附在肠上皮上，会影响肠道的通透性，改变微生物群的多样性和组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗炎症性肠病的有效物质，其特征在于：其聚合分子通式如下：2.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的有效物质，其特征在于：所述的R1基为烃基。3.根据权利要求2所述的一种治疗炎症性肠病的有效物质，其特征在于：所述的R基为甲基。4.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的有效物质，其特征在于：所述的有效物质的人体的使用剂量为10
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150mgmg/kg/天，其可以制备成口服制剂以及肠道缓释剂型。5.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的有效物质，其特征在于：所述的有效物质的平均分子量大于1x106Da。6.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的有效物质，其特征在于：所述的有效的物质能够螯合并排除肠道中的细菌毒素包括内毒素以及细菌产生的CpG
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DNA，能够用于降低内毒素血症以及内毒素水平，能够用于缓解系统性炎症和肠道炎症。7.一种治疗炎症性肠病的有效物质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：将苯乙烯、二乙烯苯、过氧化苯甲酰混合，加入聚乙烯醇水溶液中，在80℃的温度下搅拌聚合反应8h，得聚苯乙烯白色微球；步骤二：将聚苯乙烯白色微球加入氯代甲基醚在25℃的温度下搅拌30min，使之充分混合溶解，加入Friedel
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【专利技术属性】
技术研发人员：张天赐，韩源平，刘威，漆宇骋，
申请(专利权)人：漆树学，
类型：发明
国别省市：