一种连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法技术

本发明专利技术属于制药工程技术领域，具体为一种连续流脱苄基制备(+)

【技术实现步骤摘要】
一种连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法


[0001]本专利技术属于制药工程
，具体涉及一种连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法。

技术介绍

[0002](+)
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生物素又称维生素H、辅酶R，是维生素B族的水溶性维生素。其结构式为：
[0003][0004]双取代基生物素(II)是工业合成(+)
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生物素(I)的重要前体。Shimizu等报道了金属钠和液氨体系作为脱苄试剂合成(+)
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生物素(Tetrahedron Lett.,1999,40,8873)，中国专利CN 105198901公开了金属钠以及液氨作为脱苄试剂得到单脱苄生物素前体，硅烷化保护剂并脱除另一侧苄基，需要在极低的温度下脱苄反应，操作困难、安全隐患大。陈芬儿等报道了使用硫酸、冰醋酸混合液回流脱苄合成(+)
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生物素(Tetrahedron:Asymmetry.,2003,14,3667)以及次磷酸、醋酸和碘三元体系作为脱苄试剂合成(+)
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生物素(Synth.Commun.,2003,33,2593)，但反应均会产生大量废酸、严重腐蚀设备、副产物较多难以分离；Seki等报道了利用甲基磺酸高温脱苄合成(+)
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生物素(Chem.Eur.J.,2004,10,6102)以及陈芬儿等报道了甲磺酸和醋酸混合溶剂高温脱苄(Chem.Pharm.Bull.,2005,53,743)，但均存在反应收率低，后处理繁琐，无法工业化生产；德国专利DE19962661公开了使用硫酸和均三甲苯高温脱苄以及世界专利WO9843979公开了使用70～80％浓硫酸作为脱苄试剂合成(+)
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生物素，均存在产生大量废酸、操作繁琐、存在安全隐患等弊端；陈芬儿等报道了利用47％ HBr作为脱苄试剂经长时间回流完全开环，再使用三光气关环合成(+)
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生物素(Tetrahedron Asymmetry,2010,21,665
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669)，存在反应时间冗长、能耗高、工艺过程效率低、处理繁琐等问题。间歇式反应釜式由双取代生物素合成生物素的工艺中，需要使用酸性脱苄试剂剂在回流脱苄或者碱性钠和液氨低温脱苄，均存在反应时间长、操作繁复、安全隐患大，能耗高以及工艺过程效率低等弊端。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及安全的连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法。
[0006]本专利技术提供的连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法，采用连续流反应系统，该系统包括：进料泵和依次连接的微混合器I，连续流微通道反应器I，可调节背压阀I；微混合器II，连续旋转蒸发仪，连续流微通道反应器II和可调节背压阀II，具体步骤为：
[0007](1)由进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器I
内进行混合，然后泵入连续流微通道反应器I内，发生连续流脱苄反应；
[0008](2)将步骤(1)中的反应液经过可调节背压阀I，将微通道反应器I流出的反应液，经流经连续旋转蒸发仪，进行连续浓缩；
[0009](3)将步骤(2)中的浓缩物的碱溶液与成环试剂(IV)的原料液同时泵入微混合器II进行混合，然后泵入连续流微通道反应器II内，发生连续流成环反应；
[0010](4)将步骤(3)中的反应液经过可调节背压阀，将微通道反应器II流出的反应液，经冷却结晶得到(+)
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生物素(I)。
[0011]其反应式为：
[0012][0013]式中，R1为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基或对氯苯基等，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基、联苯基或萘基等。
[0014]进一步地：
[0015]步骤(1)中所述原料液泵入微波连续流微通道反应器I的反应温度为60～180℃，优选地，反应温度为80～160℃。
[0016]步骤(1)中所述微波连续流反应时间为0.1～25分钟。优选反应时间为0.5～20分钟。
[0017]步骤(1)中所述双取代生物素(II)底物液浓度为0.1～3.0M，优选底物液浓度为0.4～2.5M。
[0018]步骤(1)中所述的脱苄试剂为HBr、H2SO4、HNO3、CH3SO3H、H3PO4、H3PO2、HCO2H、CH3CO2H、CF3CO2H中的一种或多种的组合。
[0019]步骤(1)中所述含双取代基生物素(II)的原料液溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2
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二氯乙烷、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮中的一种或多种的混合。
[0020]步骤(2)中所述的可调节背压阀，控制背压值为2.5～30bar。
[0021]步骤(2)中所述的连续旋转蒸发仪的水浴温度为35～85℃。
[0022]步骤(2)中所述的连续旋转蒸发仪的真空压力为10～220mmHg。
[0023]步骤(3)中所述碱选自LiOH、NaOH、KOH以及Ca(OH)2。
[0024]步骤(3)中所用成环试剂为光气、双光气以及三光气。
[0025]步骤(3)中所述原料液泵入微波连续流微通道反应器II的反应温度为50～150℃，优选地，反应温度为70～130℃。
[0026]步骤(4)中所述可调节背压阀，控制背压值为5～25bar。优选地，控制背压值为7～19bar。
[0027]步骤(4)中所述“收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物(I)”具体包括：收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经冷却结晶以及脱色得到目标产物(I)。
[0028]步骤(1)和步骤(3)中所述微混合器为T型、Y型、十字型、哈氏合金筛网型混合器。
[0029]步骤(1)和步骤(3)中所述微通道反应器是管式微通道反应器，所述管式微通道反应器的内径为0.1～50毫米。
[0030]步骤(1)和步骤(3)中所述微通道反应器的材质为聚乙烯、聚丙烯、玻纤增强聚丙烯、聚四氟乙烯中的一种或多种的组合。
[0031]本专利技术中，所述微波连续流反应系统包括进料泵、微混合器、微波连续流反应器和、连续旋转蒸发仪以及背压阀；进料泵本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法，其特征在于，采用连续流反应系统，该系统包括：进料泵和依次连接的微混合器I、连续流微通道反应器I和可调节背压阀I；微混合器II，连续旋转蒸发仪；连续流微通道反应器II和可调节背压阀II，制备的具体步骤为：(1)由进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器I内进行混合，然后泵入连续流微通道反应器I内，发生连续流脱苄反应；(2)将步骤(1)中的反应液经过可调节背压阀，将微通道反应器I流出的反应液，经流经连续旋转蒸发仪，进行连续浓缩；(3)将步骤(2)中的浓缩物的碱溶液与成环试剂(IV)同时泵入微混合器II进行混合；将反应液泵入连续流微通道反应器II内，发生连续流成环反应；(4)将步骤(3)中的反应液经过可调节背压阀，将微通道反应器II流出的反应液，冷却结晶得到(+)
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生物素(I)；其反应式为：式中，R1为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基或对氯苯基等，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基、联苯基或萘基。2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，吴迦勒，姜梅芬，程荡，万力，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：