一种奈玛特韦手性中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了奈玛特维手性中间体的合成方法，涉及医药合成技术领域。该方法包含以下步骤：S1，以苄氧羰基氨基取代乙醇为原料，制备亚砜中间态，进一步氧化得到中间体一；S2，将Boc保护的谷氨酸二甲酯，用LiHMDS拔氢后，与S1制得的中间体一进行烷基化反应得到中间体二；S3，将中间体二，脱除保护基苄基后，然后原位关环得到目标奈玛特维手性中间体。该方法原料及试剂价格低廉、商业易得，对设备要求低、操作简单、避免了高压氢气反应，提高了生产安全；最后，总产率可达60

【技术实现步骤摘要】
一种奈玛特韦手性中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种奈玛特韦手性中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]人类冠状病毒感染是常见的，至少有4例(229E,NL63,OC43,HKU1)现在被认为是地方性冠状病毒。然而，在过去20年里，SARS
‑
CoV
‑
1、中东呼吸综合征(MERS
‑
CoV)和SARS
‑
CoV
‑
2作为新型人类冠状病毒的出现表明，这类病毒对人类具有重大的潜在威胁。
[0003]SARS
‑
CoV
‑
2是一种具有高度传染性的核糖核酸(RNA)beta冠状病毒，在最严重的情况下可导致危及生命的病毒性肺炎。虽然已开发出了有效的疫苗，但仍有相当多的人由于之前存在的医疗条件而无法或不愿接种疫苗，全球获取疫苗仍面临挑战。感染者可获得的治疗选择有限。因此，迫切需要研发适用于广大人群的口服SARS
‑
CoV
‑
2特异性治疗药物，能够有效降低该疾病的影响。
[0004]奈玛特维(Nirmatrelvir)是辉瑞公司新冠口服药Paxlovid的主要成分，是一种新型的口服活性的实验性SARS
‑
CoV
‑
2主蛋白酶小分子抑制剂，具有体外泛人冠状病毒抗病毒活性，并具有出色的脱靶选择性和体内安全性。目前Paxlovid已经在世界范围类商业化使用。但是该药的价格昂贵，降低该药的原料成本具有很大的社会效益。目前合成奈玛特维的挑战性较大，其中一个难点就是制备含有双手性中心的吡咯烷酮的片段，如下式1中虚线框内的部分，它由吡咯烷酮氨基酸酯，即奈玛特维手性中间体制备(见式2)。目前以低成本、可放大的工艺制备该奈玛特维手性中间体(式2)比较困难。
[0005][0006][0007]现有技术中报道的合成工艺，方法基本一致：
[0008]如通过溴乙腈在
‑
78℃条件下、与L
‑
谷氨酸酯反应、引入取代乙腈，第二步用二氧
化铂为催化剂，氢化还原氰基，最后关环，三步总产率40％。此工艺产率较低，且反应用到了流体化学设备；另外，还原氰基时以氯仿为溶剂，同时使用的贵金属二氧化铂催化剂的量较大，氢化还原时使用的压力(150psi)比较大，成本高，反应路线如下所示(Qingping Tian等(Tetrahedron Letters 42(2001)6807
–
6809)2001年)：
[0009][0010]再比如通过溴乙腈在
‑
78℃条件下，与L
‑
谷氨酸酯反应，引入取代基乙腈，第二步在醋酸中高压下还原氰基，最后关环。此工艺条件，氢化还原的压力也比较大，且溴乙腈的非对映选择性差，反应路线如下所示((Syaulan Yang等(J.Med.Chem.2006,49,4971
‑
4980)2006年)：
[0011][0012]以上方法都使用低温
‑
78℃引入手性中心，且需要特殊的流体化学设备；都用到了高压氢化；这些生产上难以达到。鉴于此，本申请开发了一条新的合成工艺，烷基化引入手性中心反应只要在0℃就可以进行，对设备要求低，操作简单，同时避免了危险的高压氢化反应；总产率可达60
‑
65％，具有较好的工业应用前景。

技术实现思路

[0013]本专利技术针对上述问题，提供了一种奈玛特韦手性中间体的合成方法，开发了一条新的合成工艺，烷基化引入手性中心反应只要在0℃就可以进行，对设备要求低，操作简单，同时避免了危险的高压氢化反应，适宜推广。
[0014]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0015]一方面，本申请提供了一种奈玛特维手性中间体的合成方法，其特征在于，反应式如下所示：
[0016][0017]包含以下步骤：
[0018]S1，以苄氧羰基氨基取代乙醇为原料，制备亚砜中间态，进一步氧化得到中间体一；
[0019]S2，将Boc保护的谷氨酸二甲酯，用LiHMDS拔氢后，与S1制得的中间体一进行烷基化反应得到中间体二；
[0020]S3，将中间体二，脱除保护基苄基后，然后原位关环得到目标奈玛特维手性中间体。
[0021]优选地，所述反应式中的R可以选自C1‑
16
烷基；进一步优选地，所述反应式中的R可以选自甲基、乙基、丙基、苯基、苄基中的任意一种。
[0022]优选地，所述S1包含以下步骤：
[0023]S11、以氯化亚砜为原料与咪唑在二氯甲烷中生成中间态亚磺酰二咪唑，然后与苄氧羰基氨基乙醇进行反应制备中间体一；
[0024]S12、加水淬灭，洗涤，干燥、过滤后，减压浓缩得到亚砜中间态；
[0025]S13，亚砜中间态与高碘酸钠在氯化钌催化下发生氧化反应；
[0026]S14，加水淬灭，过滤、干燥后得到中间体一。
[0027]优选地，所述S11中氯化亚砜与咪唑的摩尔比可以为1：3
‑
5。
[0028]优选地，所述S11中苄氧羰基氨基乙醇与氯化亚砜的摩尔比可以为1:1
‑
1.5。
[0029]优选地，所述S11中反应温度可以为
‑
20
‑
20℃；进一步优选地，所述S11中反应温度可以为
‑5‑
0℃。
[0030]优选地，所述S13中中间体一与高碘酸钠摩尔比可以为1:1
‑
1.5。
[0031]优选地，所述S13中中间体一与催化剂氯化钌的摩尔当量可以为1：0.0001
‑
0.01。
[0032]优选地，所述S2包含以下步骤：
[0033]S21，将Boc保护的谷氨酸二甲酯溶解在四氢呋喃中，低温下用LiHMDS拔氢；
[0034]S22，用四氢呋喃溶解中间体一，滴加入上步反应液中；
[0035]S23，加水淬灭，萃取、洗涤、干燥、过滤，减压浓缩后得到中间体二。
[0036]优选地，所述S21中反应温度温可以为
‑
20
‑
0℃。
[0037]优选地，所述S21中Boc保护的谷氨酸二甲酯与LiHMDS的摩尔比可以为1:0.9
‑
1.2。
[0038]优选地，所述S3包含以下步骤：
[0039]S31，将中间体二溶解在溶剂中，加入10％钯碳催化剂，在氢气条件下反应；
[0040]S32，反应结束，过滤，减压浓缩得到目标产品。
[0041]优选地，所述S31中反应温度温可以为40
‑
80℃。
[0042]优选地，所述S31中中间体二与10％钯碳催化剂的质量比可以为1：0.004
‑
0.04。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奈玛特维手性中间体的合成方法，其特征在于，反应式如下所示：包含以下步骤：S1，以苄氧羰基氨基取代乙醇为原料，制备亚砜中间态，进一步氧化得到中间体一；S2，将Boc保护的谷氨酸二甲酯，用LiHMDS拔氢后，与S1制得的中间体一进行烷基化反应得到中间体二；S3，将中间体二，脱除保护基苄基后，然后原位关环得到目标奈玛特维手性中间体。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应式中的R选自C1‑
16
烷基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应式中的R选自甲基、乙基、丙基、苯基、苄基中的任意一种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S1包含以下步骤：S11、以氯化亚砜为原料与咪唑在二氯甲烷中生成中间态亚磺酰二咪唑，然后与苄氧羰基氨基乙醇进行反应制备中间体一；S12、加水淬灭，洗涤，干燥、过滤后，减压浓缩得到亚砜中间态；S13，亚砜中间态与高碘酸钠在氯化钌催化下发生氧化反应；S14，加水淬灭，过滤、干燥后得到中间体一。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述S11中氯化亚砜与咪唑的摩尔比为1：3
‑
5。6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述S11中苄氧羰基氨基乙醇与氯化亚砜的摩尔比为1:1
‑
1.5。7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述S11中反应温度为
‑
20
‑
20℃。8.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，杨进，
申请(专利权)人：江苏暨明医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：