一种吡咯并[2,3-f]吲唑类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并[2,3

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的制备方法，属于有机制备


技术介绍

[0002]吡咯和吲唑及其衍生物作为药物制备的重要支架和重要组成部分，在有机化学中有着不可撼动的地位，关于吡咯并吲唑类化合物的制备与应用的价值也是不可忽视的。
[0003]1988年，Massa等报道了一种吡咯并吲唑衍生物的制备方法，并在文中提到这类化合物是一种潜在的抗肿瘤抗生素药物的组成部分(Farmaco
‑
edizione scientifica,1988,42(8),567
‑
574)。2012年，Laurent Gavara等介绍了通过钯催化环化反应制备1，6
‑
二氢吡咯并[2,3
‑
g]吲唑的方法，为日后吡咯并吲唑类化合物的制备提供了思路(Cheminform,2012,67(38),7330
‑
7335)。2013年，Virginia Span
ò
等研究了一类新型的四氢吡咯并[3,4
‑
g]吲唑化合物，贝塞斯达国家癌症研究所评估了这种化合物抑制生长的效果，一些衍生物显示出适度的活性，虽然文中提到的化合物的抗增殖活性不高，但仍给后续的研究提供了新思路和新方向，具有一定的参考价值(Tetrahedron,2013,69(46),9839
‑
9847)。2020年，WO2020081257中专利技术了一系列吡咯并吲唑类化合物，并且这类化合物可以调节α
‑
1抗胰蛋白酶(AAT)活性，其合成路线如式(Ⅱ)所示。在其合成过程中涉及的C8合成吡咯并吲唑化合物S3的过程中，由于吲唑环上1H的裸露致使反应收率低，重复性较差。
[0004]
技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种重现性好，分子稳定的吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的制备方法。
[0006]技术方案：本专利技术所述的一种吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的制备方法，该方法包
含步骤如下：
[0007](1)以5
‑
碘
‑2‑
甲基苯胺为起始原料，与N
‑
溴代丁二酰亚胺反应得到4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺；
[0008](2)4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺与亚硝酸异戊酯反应在酸的存在下反应，关环得到5
‑
溴
‑6‑
碘
‑
1H
‑
吲唑；
[0009](3)5
‑
溴
‑6‑
碘
‑
1H
‑
吲唑溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入碘化亚铜和双三苯基膦二氯化钯得到混合物，将混合物降到0℃后加入二乙胺和R
‑
C≡CH在无氧条件下反应，得到偶联反应产物，所述R
‑
C≡CH中R为烷基或者四氢吡喃环；
[0010](4)在氢化钠的存在下，将偶联反应产物与2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应；
[0011](5)将步骤(4)得到的产物溶于1，4
‑
二氧六环后加入胺、碳酸铯、1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦和醋酸钯在无氧条件下反应，得到反应产物；
[0012](6)将步骤(5)得到的反应产物溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵反应，得到吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物。
[0013]其中，所述吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
[0014][0015]R为烷基或者四氢吡喃环，X为卤素。
[0016]其中，步骤(1)中，所述反应的温度为
‑
15～
‑
5℃，反应的时间为0.5～1h。
[0017]其中，步骤(2)中所述酸为醋酸。
[0018]其中，步骤(2)中，所述4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺与亚硝酸异戊酯反应在酸的存在下反应的加料顺序为先将酸升到44～55℃，再加入4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺混合，混合液澄清后再加入亚硝酸异戊酯反应。
[0019]其中，所述R
‑
C≡CH为3
‑
甲基
‑1‑
丁炔或4
‑
乙炔基四氢
‑
2H
‑
吡喃。
[0020]其中，步骤(3)中，所述Sonogashira偶联反应中所用的5
‑
溴
‑6‑
碘
‑
1H
‑
吲唑、碘化亚铜、双三苯基膦二氯化钯、R
‑
C≡CH、胺的摩尔比为1：(0.01～0.02)：(0.01～0.02)：(1～1.1)：(2～3)。
[0021]其中，步骤(5)中，所述胺为氟苯胺、氯苯胺或溴苯胺，所述反应的温度为100～120℃。
[0022]其中，步骤(5)中，所述Buchwald反应中所用的步骤(4)得到的产物、胺、碳酸铯、1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦和醋酸钯的摩尔比为1：(2～3)：(2～3)：(0.1～0.2)：(0.05～0.1)。
[0023]其中，步骤(3)及步骤(5)中的反应须无氧情况下进行反应。
[0024]本专利技术制备吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的具体路线如式(Ⅲ)所示：
[0025][0026]本专利技术的制备方法相对于现有技术中式(Ⅱ)中的合成方法，本专利技术对吲唑化合物生成吡咯并吲唑化合物的过程进行了改进，先将吲唑环的1H用2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基保护起来，再进行后行的Buchwald反应、关环使得反应可以稳定进行。
[0027]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：
[0028]本专利技术提供的吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的制备方法稳定，原料简单易得，反应重复性好，且至少可放大到公斤级，产物易于纯化且收率高。本专利技术提供的吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物在医药方面有着重要价值。
附图说明
[0029]图1是4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺的1H NMR图谱；
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包含步骤如下：(1)以5
‑
碘
‑2‑
甲基苯胺为起始原料，与N
‑
溴代丁二酰亚胺反应得到4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺；(2)4
‑
溴
‑5‑
碘
‑2‑
甲基苯胺与亚硝酸异戊酯在酸的存在下反应，关环得到5
‑
溴
‑6‑
碘
‑
1H
‑
吲唑；(3)5
‑
溴
‑6‑
碘
‑
1H
‑
吲唑溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入碘化亚铜和双三苯基膦二氯化钯得到混合物，将混合物降到0℃后加入二乙胺和R
‑
C≡CH在无氧条件下反应，得到偶联反应产物，所述的R
‑
C≡CH中R为烷基或者四氢吡喃环；(4)在氢化钠的存在下，将偶联反应产物与2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应；(5)将步骤(4)得到的产物溶于1，4
‑
二氧六环后加入胺、碳酸铯、1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦和醋酸钯在无氧的条件下反应，得到反应产物；(6)将步骤(5)得到的反应产物溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵反应，得到吡咯并[2,3
‑
f]吲唑类化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为

【专利技术属性】
技术研发人员：王翠，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：