因子XIIa抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：包含此类化合物的组合物；此类化合物在药物中的用途；以及用此类化合物治疗患者的方法；其中A、W、V、Z、U、X、Y和B是如本文中所定义。Y和B是如本文中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】因子XIIa抑制剂
[0001]本专利技术涉及作为因子XIIa(FXIIa)的抑制剂的酶抑制剂，并且涉及包含此类抑制剂的药物组合物和此类抑制剂的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术化合物为因子XIIa(FXIIa)的抑制剂并且因此具有多种可能的治疗性应用，尤其用于治疗与因子XIIa抑制有关的疾病或疾患。
[0004]FXIIa为丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，所述蛋白酶衍生自由F12基因表达的它的酶原前体因子XII(FXII)。单链FXII具有低水平的酰胺水解活性，所述活性在与带负电表面相互作用后增大并且与其激活有关(参见Invanov等人，Blood.2017年3月16日；129(11)：1527
‑
1537.doi：10.1182/blood
‑
2016
‑
10
‑
744110)。FXII蛋白水解裂解成FXIIa重链和轻链使催化活性急剧增大。保留其完整重链的FXIIa为αFXIIa。保留其重链的小片段的FXIIa为βFXIIa。αFXIIa和βFXIIa的单独催化活性促成FXIIa的激活和生物化学功能。F12基因的突变和多态现象可改变FXII和FXIIa的裂解。
[0005]FXIIa具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特并且特定的结构。举例说来，FXIIa中的Tyr99指向活性位点，从而部分地封闭S2囊袋并且赋予其封闭特征。含有Tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如FXa、tPA和FIXa)具有更敞开的S2囊袋。此外，在数种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，P4囊袋内衬有负责对应抑制剂的P4驱动活性和选择性的“芳族盒”。然而，FXIIa具有不完整的“芳族盒”，产生更敞开的P4囊袋。参见例如“Crystal structures of the recombinantβ
‑
factorXIIa protease with bound Thr
‑
Arg and Pro
‑
Arg substrate mimetics”M.Pathak等人，Acta.Cryst.2019，D75，1
‑
14；“Structures of human plasmaβ
‑
factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors”A Dementiev等人，Blood Advances 2018，2(5)，549
‑
558；“Design of Small
‑
MoleculeActive
‑
Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant andAnticoagulant Drugs”P.M.Fischer，J.Med.Chem.，2018，61(9)，3799
‑
3822；“Assessment of the protein interaction between coagulation factorXII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemicalvalidation”B.K.Hamad等人Journal of Thrombosis and Haemostasis，15：1818
‑
1828。
[0006]FXIIa使血浆前激肽释放酶(prekallikrein；PK)转化成血浆激肽释放酶(PKa)，从而使得FXII正向反馈激活为FXIIa。FXII、PK和高分子量激肽原(HK)共同代表接触系统。FXIIa介导的血浆前激肽释放酶至血浆激肽释放酶转化可引起HK的后续裂解以产生缓激肽，一种也可增加血管通透性的强炎症性激素，它与诸如遗传性血管性水肿(HAE)的病症有关。接触系统是经由多种机制激活，所述机制包括与带负电表面、带负电分子、展开的蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心脏瓣膜，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮和细胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组分的组装。另外，接触系统由纤维蛋白溶酶激活，并且FXII由其他酶裂解可促进其激活。
[0007]接触系统的激活引起激肽释放酶
‑
激肽系统(KKS)、补体系统和内在凝血途径的激活(参见https：//www.genome.jp/kegg
‑
bin/show_pathway？map04610)。另外，FXIIa直接地
和经由PKa间接地具有其他底物，包括蛋白酶激活受体(PAR)、纤维蛋白溶酶原和神经肽Y(NPY)，所述底物可促成FXIIa的生物活性。FXIIa的抑制可能通过治疗与这些系统、途径、受体和激素相关的疾病和疾患来提供临床益处。
[0008]PKa激活PAR2会介导神经炎症并且可造成神经炎症病症，包括多发性硬化症(参见等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2019年1月2日；116(1)：271
‑
276.doi：10.1073/pnas.1810020116)。PKa激活血管平滑肌细胞上的PAR1和PAR2已与血管肥大和动脉粥样硬化有关(参见Abdallah等人，J Biol Chem.2010年11月5日；285(45)：35206
‑
15.doi：10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa将纤维蛋白溶酶原激活为纤维蛋白溶酶促成纤维蛋白溶解(参见Konings等人，Thromb Res.2015年8月；136(2)：474
‑
80.doi：10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa蛋白水解裂解NPY并且由此改变其与NPY受体的结合(Abid等人，J BiolChem.2009年9月11日；284(37)：24715
‑
24.doi：10.1074/jbc.M109.035253)。FXIIa的抑制可能通过治疗由PAR信号传导、NPY代谢和纤维蛋白溶酶原激活引起的疾病和疾患来提供临床益处。
[0009]FXIIa介导的KKS激活使得产生缓激肽(BK)，其可介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管高通透性和血管舒张(参见Kaplan等人，Adv Immunol.2014；121：41
‑
89.doi：10.1016/B978
‑0‑
12
‑
800100
‑
4.00002
‑
7；和Hopp等人，J Neuroinflammation.2017年2月20日；14(1)：39.doi：10.1186/s12974
‑
017
‑
0815
‑
8)。近期完成了一种抑制FXIIa的单克隆抗体加达西单抗(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中：U不存在、为
‑
C(R16)(R17)
‑
、CH2C(R16)(R17)或C(R16)(R17)CH2；
‑
V
‑
Z
‑
：不存在、为
‑
CH2
‑
或
‑
CH2
‑
O
‑
CH2；或V选自CH2、O和NR18，并且Z选自
‑
C(R16)(R17)
‑
CH2
‑
和
‑
C(R16)(R17)
‑
；或者，V选自
‑
CH2
‑
C(R16)(R17)
‑
和
‑
C(R16)(R17)
‑
，并且Z选自CH2、O和NR18；其中R18选自H、烷基、(CH2)0
‑6‑
芳基、(CH2)0
‑6‑
杂芳基a、C(＝O)R19、C(＝O)OR19、C(＝O)NHR19、C(＝O)N(烷基)(R19)、C(＝O)SR19和SO2R19；其中R19选自烷基、环烷基、(CH2)0
‑6‑
芳基和(CH2)0
‑6‑
杂芳基a；X选自键、O、CR1R2、C＝O和NR12；Y在可能时选自O、CR1R2、CR1、C＝O、N和NR12；R1选自H、烷基、烷氧基、OH、卤基和NR13R14；R2选自H和小烷基；其中当X或Y中的一者为C＝O时，另一者在可能时为O、CR1R2、CR1、N或NR12；其中当X为NR12时，Y在可能时为CR1R2、CR1或C＝O；其中当Y在可能时为NR12或N时，X为键、CR1R2或C＝O；其中当X为O时，Y在可能时为CR1R2、CR1或C＝O；其中当Y在可能时为O时，X为键、CR1R2或C＝O；其中当X为键时，Y在可能时为O、N或NR12；其中当U存在时，
‑
V
‑
Z
‑
不存在；其中当
‑
V
‑
Z
‑
存在时，U不存在；B选自：(i)杂芳基a；(ii)芳基；(iii)含有一个N环成员的5至6元非芳族杂环，其具有1或2个双键而不饱和，其中所述非芳族杂环任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、OH、OCF3、卤基、氧代基、CN和CF3；和(iv)含有稠合于非芳族环的芳族环的稠合5,5
‑
、6,5
‑
或6,6
‑
双环，其中所述双环任选地含有一个或两个N环成员，其中所述稠合5,5
‑
、6,5
‑
或6,6
‑
双环可任选地经1、2或3个取代，经至多三个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤基、氧代基、CN和
CF3，其中所述6,5
‑
双环可经由所述6或5元环连接；AW
‑
选自：
‑
(CH2)0
‑6‑
(CHR15)
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
(CHR12)
‑
A、
‑
O
‑
(CHR12)
‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
O
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
NH
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
NR12
‑
(CH2)1
‑6‑
C(＝O)
‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
C(＝O)NR12
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
C(＝O)
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
(CH2)0
‑6‑
(苯基)
‑
(CH2)0
‑6‑
A、
‑
NH
‑
SO2
‑
A和
‑
SO2
‑
NH
‑
A；A为4至15元单环、双环或三环环系统，其含有一个N环成员和任选的一个、两个或三个独立地选自N、O和S的其他环成员，任选地其中所述环系统在可能时经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、烷基、OH、氧代基、环烷基、烷氧基、
‑
(CH2)0
‑2‑
杂芳基、杂环烷基、C(＝O)R12、C(＝O)OR13、C(＝O)NR13R14、NR13R14、CF3、CN；其中当A为双环环系统时，所述双环环系统为稠合、桥接或螺接的；其中当A为三环环系统时，所述三环环系统中的三个环中的每一者稠合、桥接或螺接至所述三环环系统中的其他环中的至少一者；其中当
‑
V
‑
Z
‑
为
‑
CH2
‑
、U不存在并且AW
‑
为A
‑
(C＝O)
‑
时，A可不经
‑
(CH2)0
‑
杂芳基取代；烷基为具有至多10个碳原子的直链饱和烃(C1
‑
C10)或具有3至10个碳原子的分支链饱和烃(C3
‑
C10)；烷基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1
‑
C6)烷氧基、OH、
‑
NR13R14、
‑
C(＝O)OR13、
‑
C(＝O)NR13R14、CN、CF3、卤基；烷基b为具有至多10个碳原子的直链饱和烃(C1
‑
C10)或具有3至10个碳原子的分支链饱和烃(C3
‑
C10)；烷基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1
‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤基；小烷基为具有至多4个碳原子的直链饱和烃(C1
‑
C4)或具有3至4个碳原子的分支链饱和烃(C3
‑
C4)；小烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1
‑
C6)烷氧基、OH、NR13R14、C(＝O)OR13、C(＝O)NR13R14、CN、CF3、卤基；芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤基、CN、
‑
(CH2)0
‑3‑
O
‑
杂芳基a、芳基b、
‑
O
‑
芳基b、
‑
(CH2)1
‑3‑
芳基b、
‑
(CH2)0
‑3‑
杂芳基a、
‑
C(＝O)OR13、
‑
C(＝O)NR13R14、
‑
(CH2)0
‑3‑
NR13R14、OCF3和CF3；芳基b为苯基、联苯基或萘基；芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、卤基、CN和CF3；环烷基为具有3至6个碳原子的单环饱和烃环(C3
‑
C6)；环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1
‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤基；烷氧基为具有1至6个碳原子的直链O
‑
连接烃(C1
‑
C6)或具有3至6个碳原子的分支链O
‑
连接烃(C3
‑
C6)；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3和氟；卤基为F、Cl、Br或I；杂芳基为5或6元含碳芳族环，其含有一个、两个或三个选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤基、CN和CF3；杂芳基a为5、6、9或10元单环或双环芳族环，其在可能时含有1、2、3或4个独立地选自N、NR12、S和O的环成员；杂芳基a可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷
氧基、OH、OCF3、卤基、CN、芳基b、
‑
(CH2)0
‑3‑
NR13R14、杂芳基b、
‑
C(＝O)OR12、
‑
C(＝O)NR13R14和CF3；杂芳基b为5、6、9或10元单环或双环芳族环，其在可能时含有1、2或3个独立地选自N、NR12、S和O的环成员；其中杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、卤基、CN、芳基b、
‑
(CH2)1
‑3‑
芳基b和CF3；R8独立地选自H、烷基、环烷基和杂环烷基；杂环烷基为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自N、NR12、S和O；杂环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1
‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤基；R12独立地选自H、烷基和环烷基；R13和R14独立地选自H、烷基b、芳基b和杂芳基b，或R13和R14与其所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有另外的选自N、NR12、S、SO、SO2和O的杂原子，其可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和，并且其可任选地经选自以下的取代基单取代或二取代：氧代基、烷基b、烷氧基、OH、卤基和CF3；R15选自烷基、卤基、CF3、CN、OH、烷氧基、NR13R14和CONR13R14；R16和R17独立地选自H和小烷基；和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药学上可接受的盐和/或溶剂化物；其中所述化合物不为N
‑
(2
‑
氯苯基)
‑3‑
((5
‑
氰基
‑
1H
‑
吲唑
‑1‑
基)
‑
甲基)
‑
N
‑
甲基双环
‑
[1.1.1]戊烷
‑1‑
甲酰胺。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中，当存在时，
‑
V
‑
Z
‑
选自：
‑
CH2
‑
、
‑
O
‑
CH2
‑
、
‑
O
‑
C(CH3)2
‑
、
‑
CH2
‑
O
‑
、
‑
C(CH3)2
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2
‑
、
‑
CH2
‑
NH
‑
、
‑
N(COCH3)
‑
CH2、
‑
CH2
‑
N(COCH3)、
‑
CH2
‑
CH2
‑
、
‑
O
‑
CH2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：