一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆中间体N

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种盐酸决奈达隆中间体N
‑
(2
‑
正丁基
‑3‑
(4
‑
卤代苯甲酰基)苯并呋喃
‑5‑
基)甲磺酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸决奈达隆(dronedaronehydrochloride)，化学名为2
‑
正丁基
‑3‑
[4
‑
(3
‑
二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]‑5‑
甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，CAS:141625
‑
93
‑
6，是一种新的抗心律失常药物，它由法国赛诺菲公司开发，在美国和欧盟注册，我国于2006年7月获准临床，主要用于治疗心律失常，能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。
[0003]关于盐酸决奈达隆的合成文献报道较多，其中专利EP2617718A1等将2
‑
正丁基
‑5‑
苯并呋喃基甲磺酰胺与4
‑
卤代苯甲酰氯等在Lewis酸的催化下反生Friedel
‑
Crafts酰基化反应制得N
‑
(2
‑
正丁基
‑3‑
(4
‑
卤代苯甲酰基)苯并呋喃
‑5‑
基)甲磺酰胺(I
‑
1)，然后在CuI的催化下与3
‑
(二丁基氨基)丙
‑1‑
醇经Ullmann反应制得决奈达隆，最后成盐制得盐酸决奈达隆，合成路线如下：
[0004][0005]上述路线制备中间体I
‑
1时采用的催化剂为含有金属离子的无水SnCl4、FeCl3、TiCl4或AlCl3等Lewis酸，
①
该系列催化剂活性高，反应剧烈，且重现性较差，需要严格控制加料温度以及催化剂加料方式；
②
该系列催化剂在操作时会产生大量酸雾，在后处理后会产生大量金属盐固体废弃物以及含金属离子的废液，对环境造成极大的污染；
③
Friedel
‑
Crafts酰基化反应制备相关产品时会产生多种异位酰化杂质，需要反复精制提纯，使得操作繁琐，总收率降低。
[0006]基于上述制备N
‑
(2
‑
正丁基
‑3‑
(4
‑
卤代苯甲酰基)苯并呋喃
‑5‑
基)甲磺酰胺(I
‑
1)时存在的技术问题，研究寻找一条操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的生产盐酸决奈达隆中间体I
‑
1的工艺路线，以保证盐酸决奈达隆的生产、市场供应和质量问题仍是目前需要解决的问题之一。

技术实现思路

[0007]针对目前现有技术中盐酸决奈达隆中间体N
‑
(2
‑
正丁基
‑3‑
(4
‑
卤代苯甲酰基)苯并呋喃
‑5‑
基)甲磺酰胺(I
‑
1)的制备存在的诸多问题，本专利技术提供了一种盐酸决奈达隆中间体I
‑
1的高效、简便的制备方法。
[0008]本专利技术的具体技术方案如下：
[0009]本专利技术第一个方面，提供了一种盐酸决奈达隆中间体I
‑
1的制备方法，该方法包括
如下步骤：
[0010]其中R为H，C
1～6
烷基，
‑
C6H5，
‑
p
‑
C6H4CH3，
‑
CH2C6H5；X为卤素。
[0011]所述制备方法具体包括如下步骤：将碘、锌加入有机溶剂1中，搅拌，加入SM
‑
1，控温T1反应，反应完毕，然后将反应液降至室温，加入有机溶剂2、SM
‑
2和催化剂，继续控温T2反应，反应完毕后，经后处理制得目标产品I
‑
1。
[0012]优选的，所述T1为65～100℃；
[0013]进一步优选的，所述T1为70～75℃。
[0014]优选的，所述SM
‑
1与碘、锌的投料摩尔比为1：0.02～0.1：1.2～1.8。
[0015]进一步优选的，所述SM
‑
1与碘、锌的投料摩尔比为1：0.05：1.5。
[0016]优选的，所述锌为锌粉、锌屑；其中特别优选锌粉。
[0017]优选的，所述有机溶剂1选自二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基丙烯基脲中的一种或多种。
[0018]优选的，所述SM
‑
1与SM
‑
2的投料摩尔比为1：1.2～1.6。
[0019]进一步优选的，所述SM
‑
1与SM
‑
2的投料摩尔比为1：1.4。
[0020]优选的，所述SM
‑
1与催化剂的投料摩尔比为1：2％～10％。
[0021]进一步优选的，所述SM
‑
1与催化剂的投料摩尔比为1：5％。
[0022]优选的，所述的SM
‑
2为4
‑
氟苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代甲酯、4
‑
氟苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代乙酯、4
‑
氯苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代甲酯、4
‑
氯苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代乙酯、4
‑
溴苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代甲酯、4
‑
溴苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代乙酯、4
‑
碘苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代甲酯、4
‑
碘苯甲酸
‑
(S)
‑
硫代乙酯中的一种。
[0023]优选的，所述T2为15～50℃；
[0024]进一步优选的，所述T2为40～50℃。
[0025]优选的，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的一种。
[0026]优选的，所述有机溶剂2选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
[0027]优选的，所述反应在惰性气体保护下进行。
[0028]进一步优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：其中R为H，C
1～6
烷基，
‑
C6H5，
‑
p
‑
C6H4CH3，
‑
CH2C6H5；X为卤素。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：将碘、锌加入有机溶剂1中，搅拌，加入SM
‑
1，控温T1反应，反应完毕，将反应液降至室温，然后加入有机溶剂2、SM
‑
2和催化剂，继续控温T2反应，反应完毕后，经后处理制得目标产品I
‑
1。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述T1为65～100℃；优选70～75℃。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述SM
‑
1与碘、锌的投料摩尔比为1：0.02～0.1：1.2～1.8。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1选自二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基丙烯基脲中的一种或多种。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述SM
‑
1与催化剂的投料摩尔比为1：2％～10％。7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述T...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘思光，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：