儿童癌症治疗用药物组合物制造技术

ALK异常广泛见于各种的儿童恶性实体瘤，针对ALK异常的ALK抑制剂被认为是儿童癌症领域的治疗开发中的重要靶标。根据本发明专利技术，可提供一种药物组合物，其用于治疗不足2岁的儿童癌症，其为包含阿来替尼或其盐的新型的用法剂量，用于治疗具有ALK异常的儿童癌症。用于治疗具有ALK异常的儿童癌症。用于治疗具有ALK异常的儿童癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】儿童癌症治疗用药物组合物


[0001]本专利技术涉及：含有阿来替尼或其盐的不足2岁的儿童(小儿)癌症治疗用药物组合物、液体制剂、悬浮剂、应用、方法等。

技术介绍

[0002]近年来，以成神经细胞瘤(Neurblastoma，神经母细胞瘤)中的ALK(间变性淋巴瘤激酶：Anaplastic Lymphoma Kinase)基因的突变或扩增的检测为契机，包括儿童中常见的癌症种类在内的多种母细胞瘤或肉瘤中的“ALK异常”的存在日渐明朗。
[0003]在儿童/青春期/年轻人世代中常见的未分化大细胞淋巴瘤(以下，ALCL)和炎症性成肌纤维细胞瘤(以下，IMT)中，较早地报道了ALK融合基因的表达。关于ALCL，1994年首次报道了因t(2；5)(p23；q35)易位形成的NPM
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ALK融合基因的存在，之后判明了包括NPM
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ALK在内的多种ALK的融合基因在ALCL的65
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85％中表达(非专利文献1：Science.1994Mar 4；263(5151):1281
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4.,非专利文献2：Blood.1997Mar 1；89(5):1483
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90.)。IMT是在肺或软组织中常见的比较罕见的软组织肉瘤，常见于10～20多。据报道，2000年明确了IMT中的TPM3/4
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ALK融合基因，之后在约50％的IMT中发现了TPM3/4
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ALK融合基因，ALK易位多为儿童例(非专利文献3：Am J Pathol.2000Aug；157(2):377
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84)。在最近的研究中，判明了在IMT中存在具有除TPK3/4
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ALK融合基因以外的不同组合的ALK融合的例子，报道了在大部分的IMT中检测到ALK融合基因(非专利文献4：Cancer Discov.2014Aug；4(8):889
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95)。
[0004]据报道，关于成神经细胞瘤，有8～14％也发现了ALK基因的扩增或突变(非专利文献5：Biochem J.2008Dec 1；416(2):153
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9)，判明了在占成神经细胞瘤的1～2％的家族性成神经细胞瘤中检测到ALK基因的生殖细胞系列突变(非专利文献6：Nature.2008Oct 16；455(7215):930
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5)。另外，对于横纹肌肉瘤也报道了ALK蛋白的扩增或ATIC
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ALK融合基因的存在，根据报道，虽然存在偏差，但“ALK异常”的比例为18～59％(非专利文献7：Int J Cancer.2002Jul 1；100(1):49
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56；非专利文献8：Mod Pathol.2013Jun；26(6):772
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81；非专利文献9：J Clin Oncol.2012Jan 20；30(3):308
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15.)。作为特征，报道了：在作为预后不良的组织型的腺泡型横纹肌肉瘤中“ALK异常”的比例较高；在转移例或复发例中也显示高达70％左右的“ALK异常”的比例(非专利文献8,9)。而且，据报道，在尤文氏肉瘤中也有50％以上发现了ALK蛋白的表达(非专利文献10：Int J Cancer.2013Jul 15；133(2):427
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36.)，除此之外，还判明了：在恶性末梢神经鞘肿瘤或恶性纤维性组织细胞瘤、平滑肌肉瘤等几种肉瘤中，也存在以一定的比例发现“ALK异常”的肿瘤(非专利文献7、非专利文献11：Mod Pathol.2002Sep；15(9):931
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8.)。
[0005]儿童恶性实体瘤的复发例的预后不良，与癌症种类无关，总存活期中央值大概为1～2年左右，但在单发的复发例或对化学疗法显示敏感性的情况下等，罕见存在长期存活的患者。对于复发的儿童恶性实体瘤，由于其罕见性，几乎没有与癌症种类无关而确立的标准治疗，寻求与癌症种类无关而有效的儿童癌症的治疗药。
[0006]关于作为第1代ALK抑制剂的克唑替尼，由美国的儿童癌症研究小组即COG
(Children
’
s Oncology Group)以复发/难治性的儿童恶性实体瘤、包括ALK融合基因阳性ALCL和成神经细胞瘤、ALK融合基因阳性IMT的其他恶性实体瘤为对象进行临床开发，报道了成人剂量相当的克唑替尼对具有ALK基因异常的儿童成神经细胞瘤、IMT、ALCL的有效性(非专利文献12：Journal of clinical oncology 2017Oct 1；35(28):3215
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21)。
[0007]现有技术文献
[0008]非专利文献
[0009]非专利文献1：Science.1994Mar 4；263(5151):1281
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4；
[0010]非专利文献2：Blood.1997Mar 1；89(5):1483
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90；
[0011]非专利文献3：Am J Pathol.2000Aug；157(2):377
‑
84；
[0012]非专利文献4：Cancer Discov.2014Aug；4(8):889
‑
95；
[0013]非专利文献5：Biochem J.2008Dec 1；416(2):153
‑
9；
[0014]非专利文献6：Nature.2008Oct 16；455(7215):930
‑
5；
[0015]非专利文献7：Int J Cancer.2002Jul 1；100(1):49
‑
56；
[0016]非专利文献8：Mod Pathol.2013Jun；26(6):772
‑
81；
[0017]非专利文献9：J Clin Oncol.2012Jan 20；30(3):308
‑
15；
[0018]非专利文献10：Int J Cancer.2013Jul 15；133(2):427
‑
36；
[0019]非专利文献11：Mod Pathol.2002Sep；15(9):931
‑
8；
[0020]非专利文献12：Journal of clinical oncology 2017Oct 1；35(28):3215
‑
21。

技术实现思路

[0021]专利技术所要解决的课题
[0022]ALK异常广泛见于各种的儿童恶性实体瘤，针对ALK异常的ALK抑制剂被认为是儿童癌症领域的治疗开发中的重要靶标，特别是对于不足2岁的儿童癌症的治疗，希望提供以作为第2代ALK抑制剂的阿来替尼为有效成分的新型治疗药。然而，还未获得不足2岁的儿童中的阿来替尼的药物动力学(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其用于治疗出生后7个月以上且不足24个月的儿童中的具有ALK异常的儿童癌症，该药物组合物含有以游离体换算计为20mg～160mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量。2.药物组合物，其用于治疗具有ALK异常的儿童癌症，1)对于出生后7个月以上且不足13个月的儿童，含有以游离体换算计为20mg～120mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量；2)对于出生后13个月以上且不足20个月的儿童，含有以游离体换算计为40mg～120mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量；或者3)对于出生后20个月以上且不足24个月的儿童，含有以游离体换算计为80mg～160mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量。3.药物组合物，其用于治疗具有ALK异常的儿童癌症，其用于如下进行给药：(1)将阿来替尼或其盐以游离体换算计以20mg～60mg/次进...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤丈太郎，江本千惠，中村己贵子，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：