一种N-烷基化吡啶-2-酮衍生物的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化工医药领域，涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化工医药领域，涉及一种以磺酰腙与吡啶
‑2‑
酮为原料，金属铑盐为催化剂合成N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物。

技术介绍

[0002]吡啶
‑2‑
酮结构广泛存在于药物分子和很多天然产物中(Elmarrouni A,et al.J.Organic Letters,2017,19,3071
‑
3074.Healy A R,et al.J.J Am Chem Soc,2016,138,5426
‑
5432)。鉴于N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮广泛分布于生物分子中(Hiort J,et al.J.Journal of Natural Products,2005,68:1821
‑
1821.Li L,et al.J.ACS medicinal chemistry letters,2017,8:407
‑
412.)，具有非常特殊的生物活性，开发合成结构更复杂N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的新方法，是其可被用于进一步进行高效药物筛选的前提。
[0003]由于2
‑
羟基吡啶和2
‑
吡啶酮之间可以进行互变异构现象，2
‑
吡啶酮的直接N
‑
>烷基化难以实现，常常得到N
‑
、O
‑
烷基化产物的混合结果，无法高化学选择性的得到目标产物。

技术实现思路

[0004]针对
技术介绍
中的问题，本专利技术提供了一种以磺酰腙与吡啶
‑2‑
酮为原料，金属铑盐为催化剂合成N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的方法。本专利技术以磺酰腙衍生物和吡啶
‑2‑
酮化合物为原料，首先磺酰腙在碱添加剂的碱性条件下原位生成对应的重氮化合物，之后铑催化剂活化生成乙烯基铑卡宾中间体。然后，2
‑
氧羰基吡啶N上的孤对电子亲电进攻乙烯基铑卡宾生成氮叶利德中间体。最后再经过一个五元环过渡态，即分子内1,4
‑
酰基迁移重排生成最终的产物，实现了使用廉价易得的原料合成N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物，该方法具有原料易得、底物适应性广、反应操作简单、反应效率高等优点，较符合绿色化学的要求。
[0005]为了实现上述技术目的，采用的技术方案为：
[0006]本专利技术涉及一种N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的合成方法。反应首先加入磺酰腙衍生物与吡啶
‑2‑
酮衍生物以及铑催化剂，再加入碱添加剂，然后加入适量的溶剂并用氩气保护，在25℃
‑
45℃下反应8
‑
12小时，待反应结束后减压蒸去溶剂，以硅胶吸附，通过柱层析或混合溶剂重结晶分离得到目标产物N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物。
[0007]N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物合成方法为：
[0008][0009]Ar基团为：2
‑
硝基苯、2,4,6
‑
三异丙基苯；R1基团为：苯基，4
‑
氟苯基、4
‑
二甲基氨
基苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
甲基苯基、2
‑
甲氧基苯基、2
‑
溴苯基、甲基、环己基、呋喃
‑2‑
基；R2基团为：氢，3
‑
氯、3
‑
甲基、4
‑
甲基、5
‑
甲基、5
‑
溴、5
‑
三氟甲基；R3基团为：二乙基氨基羰基、戊酰基、乙氧羰基、苄基氧羰基、苯甲酰基、乙酰基；R4基团为：氢，苯基；R5基团为：氢，甲基，苯基；R6基团为：氢，甲基、苯乙炔基。
[0010]所用的铑催化剂包括：Rh2(OAc)4、Rh2(PTTL)4、Rh2(esp)2、Rh2(Oct)4、Rh2(OPiv)4、Rh2(S
‑
TBPTTL)4、Rh2(s
‑
TFPTTL)4、Rh2(s
‑
PTV)4、Rh2(s
‑
TCPTA)4、Rh2(s
‑
PTAP)4、Rh2(s
‑
TBPTAP)4；用量为磺酰腙衍生物摩尔数的0.5～2％，其中最佳催化剂为Rh2(esp)2，最佳用量为磺酰腙化合物摩尔数的1％。
[0011]所用添加剂为LiO
t
Bu、DIPEA、Et3N、DBU、DABCO、DMAP、NaH中的一种，用量为磺酰腙衍生物用量的0.5
‑
2.5当量。
[0012]磺酰腙衍生物为下述结构：
[0013][0014]吡啶
‑2‑
酮化合物包括下述结构：
[0015][0016]吡啶
‑2‑
酮化合物的用量为磺酰腙衍生物用量的1～2.5当量。
[0017]所用溶剂为二氯甲烷、正己烷、乙腈、乙醚、氯仿、甲苯、四氢呋喃、1,2
‑
二氯乙烷中的一种，磺酰腙衍生物在溶剂中的浓度为0.05
‑
0.2mol/L。
[0018]先加入磺酰腙衍生物与吡啶
‑2‑
酮衍生物以及铑催化剂，再加入碱添加剂，然后加入适量的溶剂并用氩气保护，在25℃
‑
45℃下反应8
‑
12小时，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到产物，或者用EA/PE体系进行重结晶提纯。
[0019]所述反应溶剂为有机溶剂。具体的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙醚、氯仿、甲苯、四氢呋喃、1,2
‑
二氯乙烷中的一种。
[0020]磺酰腙衍生物在溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L。
[0021]本专利技术通过对磺酰腙衍生物与吡啶
‑2‑
酮衍生物为原料的结构设计，细致的反应条件筛选，在Rh的催化下高化学选择性的合成了N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮。
[0022]本专利技术实现了以磺酰腙与吡啶
‑2‑
酮为原料，以铑盐为催化剂高化学选择性合成N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物。所有产物其结构经1H NMR、
13
C NMR、HRMS和熔点确证。该反应投料的方式简便，底物适应性较广。
[0023]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的合成方法，其特征在于：以磺酰腙衍生物和吡啶
‑2‑
酮衍生物为原料，在铑盐的催化下，加入碱添加剂，合成N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物；R1基团为：苯基，4
‑
氟苯基、4
‑
二甲基氨基苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
甲基苯基、2
‑
甲氧基苯基、2
‑
溴苯基、甲基、环己基、呋喃
‑2‑
基中的一种；R2基团为：氢，3
‑
氯、3
‑
甲基、4
‑
甲基、5
‑
甲基、5
‑
溴、5
‑
三氟甲基中的一种；R3基团为：二乙基氨基羰基、戊酰基、乙氧羰基、苄基氧羰基、苯甲酰基、乙酰基中的一种；R4基团为：氢，苯基；R5基团为：氢，甲基，苯基；R6基团为：氢，甲基、苯乙炔基；Ar基团为：2
‑
硝基苯、2,4,6
‑
三异丙基苯。2.如权利要求1所述N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的合成方法，其特征在于：反应首先加入磺酰腙衍生物和吡啶
‑2‑
酮衍生物以及铑催化剂，加入碱添加剂，再加入溶剂，并用氩气保护，搅拌反应，待反应结束后减压蒸去溶剂，通过柱层析或重结晶分离得到N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物目标产物。3.如权利要求2所述的N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的磺酰腙衍生物包括以下结构式：4.如权利要求2所述的N
‑
烷基化吡啶
‑2‑
酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙江涛，倪逸峰，邵莺，唐生表，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：