一种多肽用于抑制NR2B与βCaMKII及抗抑郁治疗应用制造技术

本发明专利技术公开了一种多肽用于抑制NR2B与βCaMKII及抗抑郁治疗应用，涉及抗抑郁药物制备及应用领域，该多肽与SEQ ID No.1具有至少90％的一致性。而本申请提供的多肽能够解决现有技术无法安全快速抗抑郁的缺点，通过特异性阻断LHb区的NMDAR通道的NR2B亚基，降低LHb区谷氨酸能神经元Burst放电，发挥快速抗抑郁疗效，巧妙避免了氯胺酮全脑非选择性阻断NMDAR带来的缺陷，能够避免成瘾、诱发精神症状等副作用。作用。作用。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽用于抑制NR2B与
β
CaMKII及抗抑郁治疗应用


[0001]本专利技术涉及抗抑郁药物
，具体而言，涉及一种多肽用于抑制NR2B与βCaMKII及抗抑郁治疗应用。

技术介绍

[0002]抑郁症已经危及全球约3亿人口生命健康，因其高发病率、高增长率、高复发率、高自杀率、高致残率，其防治已是亟待解决的医学和公共卫生问题。
[0003]目前，抗抑郁新药研发进入“瓶颈”期，主要由于缺乏优质的新靶点。而当前快速起效的抗抑郁药物出现热潮，但是仅有的快速起效抗抑郁药物氯胺酮的应用有诸多限制，因此针对新靶点的快速起效抗抑郁药物具有重要的理论意义与实际价值。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种用于抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂在制备抗抑郁药物中的应用、多肽、多肽在制备用于抗抑郁药物中的应用、多肽的制备方法、抗抑郁药物以及用于抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂。
[0006]本专利技术技术方案如下：
[0007]本专利技术的第一个目的是提供用于抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂在制备抗抑郁药物中的应用。
[0008]本专利技术的第二个目的是提供一种多肽，所述多肽选自如下中的一种：
[0009]1)序列为SEQ ID No.1的多肽；
[0010]2)与SEQ ID No.1具有至少90％的同源性且具有抑制NR2B与βCaMKII偶联作用的多肽。
>[0011]具体地，多肽的序列为YGRKKRRQRRRDFPSPEWRTVTPEAK(SEQ ID No.1)；
[0012]本专利技术的第三个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如前述的多肽。
[0013]本专利技术的第四个目的是提供前述多肽或前述的药物组合物在制备抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂中的应用。
[0014]本专利技术的第五个目的是提供前述多肽或前述的药物组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
[0015]进一步的，所述抗抑郁为特异性阻断LHb区的NMDAR通道，降低谷氨酸能神经元Burst放电。
[0016]具体地，大量最新研究表明，外侧缰核(Lateral habenula,LHb)可能是调控快速抑郁行为的总开关，其异常的神经活动是抑郁症发生的关键，体现在突触传递异常、自身电生理特性变化以及神经元微环境的改变。近几年来，多篇《Nature》、《Science》研究报道，外侧缰核神经元Burst放电诱发抑郁发作，氯胺酮通过抑制LHb区N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体(N
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methYl
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D
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aspartic acid receptor,NMDAR)阻断神经元Burst放电，发挥快速抗抑郁作用。
[0017]NMDAR在脑内具有重要作用，大量阻断NMDAR具有强烈的神经毒性，因而开发直接安全的NMDAR拮抗剂具有非常大的难度。氯胺酮是非选择性轻度NMDAR抑制剂，阻断大脑中广泛存在的NMDAR，导致了氯胺酮的成瘾、精神异常等副作用。特异性敲除皮层神经元中NMDAR的2B亚基(NMDAR 2B subunit,NR2B)后，氯胺酮并不能进一步减少小鼠抑郁样行为和兴奋性突触传递。这表明氯胺酮可能通过特异性抑制NR2B亚基起作用。
[0018]本专利技术全脑筛查结果表明LHb区钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶II的β亚型(Ca2+/calmodulin
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dependent protein kinases IIβ,CaMKIIβ)在抑郁患者特异性升高，且与抑郁症状相关。且NR2B亚基和CaMKIIβ有偶联作用。通过高通量蛋白筛选，研究者发现抑郁小鼠的LHb中只有CaMKIIβ是明显升高的。同时，我们也发现抑郁模型小鼠LHb NR2B亚基和CaMKIIβ偶联增加。因此LHb NR2B和CaMKIIβ偶联可能是抑郁症形成的重要原因。
[0019]因而，可以通过解开NR2B
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βCaMKII偶联，特异性下调LHb区谷氨酸能神经元突触后膜NR2B膜表达，发挥安全有效快速抗抑郁作用。而本申请提供的多肽能够解决现有技术无法安全快速抗抑郁的缺点，通过特异性阻断LHb区的NMDAR通道，降低谷氨酸能神经元Burst放电，发挥抗抑郁疗效，巧妙避免了氯胺酮全脑非选择性阻断NMDAR带来的缺陷，能够避免成瘾、诱发精神症状等副作用。
[0020]本专利技术所述Tat
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βCaMKII多肽(SEQ ID NO.1所示)，能够解开NR2B与βCaMKII偶联，特异性阻断LHb区的NMDAR通道，降低谷氨酸能神经元Burst放电，发挥快速抗抑郁作用。在小鼠强迫性游泳模型、小鼠悬尾模型、小鼠糖水偏爱率检测上均发现有快速抗抑郁作用。且不同于氯胺酮非选择性阻断全脑NMDAR。该多肽的快速抗抑郁作用更有效，副作用更少。
[0021]在可选实施例中，所述抗抑郁为通过抑制LHb区内NR2B与βCaMKII的偶联，以特异性阻断LHb区的NMDAR通道，降低谷氨酸能神经元Burst放电，发挥快速抗抑郁作用。
[0022]本申请实施例提供的多肽能够特异性地干扰LHb区内NR2B与βCaMKII的相互作用，从而减少LHb脑区NR2B膜表达增加，从而降低LHb区细胞膜对Ca2+的通透性，减少Ca2+大量内流，减少LHb过度兴奋产生的簇状放电，发挥抗抑郁作用。
[0023]因此，本申请提供的能够通过解开NR2B与βCaMKII偶联特异性地减少LHb过度兴奋产生的簇状放电，不依赖于氯胺酮的非选择性阻断全脑NMDAR机制。该多肽用于治疗抑郁症具有快速起效、有效率高、复发性低、严重患者有效、无致自杀风险等诸多优势。
[0024]本专利技术具有以下有益效果：
[0025]本专利技术实施例提供了一种多肽，该多肽与SEQ ID No.1具有至少90％的一致性。而本申请提供的多肽能够解决现有技术无法安全快速抗抑郁的缺点，通过特异性阻断LHb区的NMDAR通道，降低谷氨酸能神经元Burst放电，发挥抗抑郁疗效，巧妙避免了氯胺酮全脑非选择性阻断NMDAR带来的缺陷，能够避免成瘾、诱发精神症状等副作用。
[0026]此外，本专利技术实施例还提供了一种用于抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂在制备抗抑郁药物中的应用、编码该多肽的核酸分子、多肽在制备用于抗抑郁药物中的应用、多肽的制备方法、抗抑郁药物以及用于抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂。
附图说明
[0027]图1为本专利技术验证例1提供的多肽对于NR2B与βCaMKII偶联的影响图；
[0028]图2为本专利技术验证例2中生理水平悬尾实验LHb注射多肽结果图；
[0029]图3为本专利技术验证例2中生理水平强迫性游泳实验LHb注射多肽结果图；
[0030]图4为本专利技术验证例3中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于抑制NR2B与βCaMKII偶联的抑制剂在制备抗抑郁药物中的应用。2.一种多肽，其特征在于，所述多肽选自如下中的一种：1)序列为SEQ ID No.1的多肽；2)与SEQ ID No.1具有至少90％的同源性且具有抑制NR2B与βCaMKII偶联作用的多肽。...

【专利技术属性】
技术研发人员：周其冈，夏天，陈佳丽，张晶，孟帆，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：