偶联连接子制造技术

在此提供一种偶联连接子，以及包含所述连接子的连接子

【技术实现步骤摘要】
偶联连接子


[0001]本专利技术涉及药物偶联物领域，具体说来涉及抗体药物偶联物。

技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(ADC)是大分子药物，它们利用抗体与抗原(位于癌症细胞表面)的特异性结合将细胞毒素类物质(药物)带向细胞并杀死细胞。它们可被视为既是位点定向释放又是位点特异性释放的大分子前药。ADC实际上是一个三组分系统，包括通过可降解或不可降解(可剪切/不可剪切)连接子连接到抗体(通常是单克隆抗体mAb)的强效药物。
[0003]通常，ADC在与细胞上的抗原结合后被内吞，然后，在细胞内药物从抗体中释放并发挥效用。与小分子相比，到达靶细胞的ADC分子数量相对较少，内化率也较低。因此希望提高连接子被剪切从而释放药物的速度。
[0004]连接子对ADC而言至关重要，例如它对ADC的稳定性和药物释放机制有很大影响。可被酶切连接子，如Trastuzumab deruxtecan，中的连接子，通常包括一个短肽(例如2～4个氨基酸)，该短肽在ADC内吞后就会在溶酶体中裂解，从而释放药物发挥细胞杀伤作用。在已经很慢的ADC作用机制中，连接子的酶切(一种或多种酶)速度决定着药物的起效速度。目前大多数ADC采用可剪切连接子，因为它们能在靶细胞中迅速释放药物。举例来说，brentuximab vedotintrastuzumab deruxtecanloncastuximab tesirine
‑
lpyl采用的都是肽剪切片段，分别为VC、GGFG和VA。这些肽主要由溶酶体中的组织蛋白酶(主要是组织蛋白酶B(cathepsin B))剪切。剪切速度因多种因素而异，包括相关酶的特性、区域特异性酶与底物相互作用等等。举例来说，的连接子含四肽GGFG，最后一个甘氨酸的酰胺键为可剪切键，由溶酶体蛋白酶(例如组织蛋白酶)剪切。GGFG的剪切速度不及VC快。
[0005]在适宜位置例如溶酶体中连接子能被快速剪切是ADC的理想特征之一。我们需要更好的连接子和连接子
‑
载荷以制得性能更优的ADC产品，并且能够以更具操作性和更高产量的工艺来生产ADC。

技术实现思路

[0006]专利技术人设计了一系列连接子，适用于生产性能更优的连接子
‑
载荷和ADC，例如可剪切性更高(例如，表现为剪切速度更高)、DAR分布改善、均质性提高、稳定性和/或治疗相关功效提高。基于所述连接子和包含连接子的连接子
‑
载荷能够通过更具可操作性和更高产量的工艺来制造ADC，例如使ADC产品更纯净，其中残留的未与抗体结合的连接子
‑
载荷含量更低和/或残留连接子
‑
载荷更容易被去除。
[0007]在第一方面，本专利技术提供了式I的化合物：
[0008][0009]其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯；
[0010]其中，“*”表示手性中心，其是S
‑
或R
‑
或外消旋的；并且连接到手性碳原子的氢原子和连接到具有R2取代基的碳原子的氢原子从式中省略；
[0011]L1是
‑
(CH2)
a
‑
，其中a是0至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
b
‑
，其中b是1至36的整数；
[0012]L2是
‑
(CH2)
c
‑
，其中c是1至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
d
‑
，其中d是1至36的整数；
[0013]L3不存在，或是
‑
(CH2)
e
‑
，其中e是1至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
f
‑
，其中f是1至36的整数；
[0014]R1是
‑
CF3、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
(C＝O)R
b
或
‑
O(CH2)
g
CH3，其中g是0至3的整数，R
a
是H或
‑
C1‑6烷基，R
b
是H或
‑
C1‑6烷基；
[0015]R2是
‑
H、
‑
C1‑6烷基或
‑
O(CH2)
h
CH3，其中h是0至3的整数；
[0016]X是卤素、
‑
OR3或
‑
NR4R5；
[0017]R3是
‑
H、
‑
C1‑6烷基或卤素；
[0018]R4和R5独立地是
‑
H或
‑
C1‑6烷基；
[0019]n＝0或1；和
[0020]m＝0或1。
[0021]在另一方面，本专利技术提供了式II的偶联化合物：
[0022][0023][0024]其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯；其中，“*”、L1、L2、L3、R1、R2、n和m如式I中所定义；并且，“DRUG”是共价偶联至连接子的药物部分。
[0025]在另一方面，本专利技术提供了式III的抗体
‑
药物偶联物：
[0026][0027]其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯；其中，“*”、L1、L2、L3、R1、R2、n和m以及“DRUG”如式II中所定义；并且，p是1
‑
8，例如1、2、3、4、5、6、7和8；Ab是指抗体。
[0028]在另一方面，本专利技术提供了一种生产连接子
‑
载荷化合物的方法，其包括将药物与本专利技术的连接子化合物偶联。在一些实施方式中，药物是依喜替康(exatecan)。
[0029]在另一方面，本专利技术提供了一种生产抗体
‑
药物
‑
偶联物的方法，其包括：
[0030](a)将药物与本专利技术的连接子化合物偶联以获得连接子
‑
载荷化合物；其中，优
[0031]选地，药物是依喜替康(exatecan)；和
[0032](b)将抗体与步骤(a)中获得的连接子
‑
载荷化合物偶联。
附图说明
[0033]图1：本专利技术代表性实施例之一，连接子
‑
载荷化合物(附图中亦标为“德鲁替康类似物”(Deruxtecan analog))1
‑
7的合成方案。
[0034]图2：本专利技术代表性实施例之一，连接子
‑
载荷化合物3
‑
1的合成方案。
[0035]图3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物：其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯；其中，“*”表示手性中心，其是S
‑
或R
‑
或外消旋的；并且连接到手性碳原子的氢原子和连接到具有R2取代基的碳原子的氢原子从式中省略；L1是
‑
(CH2)
a
‑
，其中a是0至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
b
‑
，其中b是1至36的整数；L2是
‑
(CH2)
c
‑
，其中c是1至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
d
‑
，其中d是1至36的整数；L3不存在，或是
‑
(CH2)
e
‑
，其中e是1至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
f
‑
，其中f是1至36的整数；R1是
‑
CF3、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
(C＝O)R
b
或
‑
O(CH2)
g
CH3，其中g是0至3的整数，R
a
是H或
‑
C1‑6烷基，R
b
是H或
‑
C1‑6烷基；R2是
‑
H、
‑
C1‑6烷基或
‑
O(CH2)
h
CH3，其中h是0至3的整数；X是卤素、
‑
OR3或
‑
NR4R5；R3是
‑
H、
‑
C1‑6烷基或卤素；R4和R5独立地是
‑
H或
‑
C1‑6烷基；n＝0或1；和m＝0或1。2.如权利要求1所述的化合物，其中L1是
‑
(CH2)
a
‑
，其中a是2至6的整数；L2是
‑
(CH2)
c
‑
，其中c是1至6的整数；L3不存在，或是
‑
(CH2)
e
‑
，其中e是1至6的整数，或
‑
(CH2CH2O)
f
‑
，其中f是1至20的整数；R1是
‑
CF3、
‑
N(CH3)2、
‑
NH(C＝O)CH3或
‑
O(CH2)2CH3；R2是
‑
H或
‑
C1‑6烷基；和/或R3是
‑
H、
‑
CH3、叔丁基或Cl。3.如权利要求1所述的化合物，其中L1是
‑
(CH2)
a
‑
，a是4至5的整数；L2是
‑
(CH2)
c
‑
，其中c是1至2的整数；L3不存在，或是
‑
(CH2)
e
‑
，其中e是1至2的整数，或
‑
(CH2CH2O)
f
‑
，其中f是1至2的整数；R1是
‑
CF3、
‑
N(CH3)2或
‑
NH(C＝O)CH3；R2是
‑
H或
‑
CH3；和/或R3是
‑
H、
‑
CH3、叔丁基或Cl。4.如权利要求1的化合物，其中所述化合物选自如下所示的组：L
‑1‑
1、L
‑1‑
2、L
‑1‑
3、L
‑1‑
4、L
‑1‑
7、L
‑1‑
8、L
‑3‑
1和L
‑3‑
4，或其药学上可接受的盐或酯：
其中“*”表示手性中心，其为外消旋的。5.式II的偶联化合物：其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯；其中，“*”表示手性中心，其是S
‑
或R
‑
或外消旋的；并且连接到手性碳原子的氢原子和连接到具有R2取代基的碳原子的氢原子从式中省略；L1是
‑
(CH2)
a
‑
，其中a是0至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
b
‑
，其中b是1至36的整数；L2是
‑
(CH2)
c
‑
，其中c是1至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
d
‑
，其中d是1至36的整数；L3不存在，或是
‑
(CH2)
e
‑
，其中e是1至10的整数，或
‑
(CH2CH2O)
f
‑
，其中f是1至36的整数；
R1是
‑
CF3、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
(C＝O)R
b
或
‑
O(CH2)
g
CH3，其中g是0至3的整数，R
a
是H或
‑
C1‑6烷基，R
b
是H或
‑
C1‑6烷基；R2是
‑
H、
‑
C1‑6烷基或
‑
O(CH2)
h
CH3，其中h是0至3的整数；n＝0或1；m＝0或1；和“DRUG”是共价偶联至连接子部分的药物部分。6.如权利要求5所述的偶联化合物，其中L1是
‑
(CH2)
a...

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊，吉傲，金明志，靳瑾，邹培业，于涛，黄应钊，阴丽，
申请(专利权)人：上海药明合联生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：