一种靶向CD38的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种靶向CD38的多肽及其应用。本发明专利技术提供了靶向CD38的多肽，该多肽特异性高、敏感性好，分子量小，生物安全性高，免疫原性低，肿瘤渗透性高。该多肽可以采用化学合成的方法合成，操作简单，生产成本低。本发明专利技术的小分子多肽更易于药物设计和修饰，可进一步优化成为多功能的靶向材料，有很强的实用性和应用前景。将本发明专利技术的多肽与显像剂结合制备成分子探针，能够克服单抗分子探针的分子量大、易失活、组织渗透慢、血液清除慢等缺陷。本发明专利技术的多肽及其衍生产品在肿瘤治疗、诊断、成像中具有极好的应用前景。成像中具有极好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向CD38的多肽及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，尤其涉及一种靶向CD38的多肽及其应用。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种年龄相关的骨髓浆细胞异常增殖且伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成的恶性疾病。MM多发于老年人，起病隐匿，多数患者确诊时已是中晚期。随着人口的老龄化，MM的发病率呈上升趋势，目前已超过急性白血病。其临床表现是骨质破坏，缺乏特异性，诊断主要依赖于骨髓活检中克隆性骨髓浆细胞增多，属于有创性检查，且骨穿位置选择不当会导致假阴性的结果。CD38是一种多功能的跨膜糖蛋白，具有酶和受体的作用。CD38在MM的恶性浆细胞表面呈显著高表达，使其成为MM特征性的肿瘤生物靶标。此外，CD38在肿瘤微环境的相互作用、免疫抑制活性的调节以及淋巴瘤和其他恶性肿瘤的免疫激活中起着重要作用。
[0003]达雷木单抗(daratumumab)这一靶向CD38表位的人源化免疫球蛋白G1
‑
kappa(IgG1
‑
κ)抗体，可以与细胞表面CD38抗原特异性结合并诱导肿瘤细胞死亡，在复发和难治性MM患者中显示出良好的疗效和安全性，但一些初期疗效良好的患者可能会产生反应性减弱甚至耐药。而且，基于完整抗体的成像/诊断试剂的一个主要限制是血循环半衰期过长。除此之外，抗体的制备过程复杂，成本较高，导致治疗费用昂贵。且抗体作为生物大分子，实体瘤的穿透性差，免疫原性强，临床上有许多不可避免的副作用。
专利技术内容
[0004]本专利技术通过对CD38和daratumumab复合物晶体结构进行分析，提取结合的热点氨基酸位点，进行单点突变，计算机模拟辅助设计出肽库，结合Docking打分和结合能大小，初步筛出候选肽。随后，利用表面等离子共振技术(SPRi)筛选出一系列CD38高亲和性多肽。
[0005]经筛选后最终获得了本专利技术的靶向CD38的多肽。本专利技术提供的靶向CD38的多肽特异性高、敏感性好，分子量小，生物安全性高，免疫原性低，肿瘤渗透性高，并选择性结合CD38高表达的肿瘤细胞。基于此，特提出以下专利技术。
[0006]第一方面，本专利技术提供了一种靶向CD38的多肽，其氨基酸序列为SEQ ID No.1所示。
[0007]第二方面，本专利技术提供了上述多肽的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
[0008]所述衍生物为所述多肽形成的二价体或多价体。
[0009]本专利技术中，所述氨基酸的残基可以是L
‑
型，D
‑
型，或L
‑
型与D
‑
型的混合。
[0010]本专利技术中，所述异构体包括氨基酸序列前后颠倒的序列变化体或环肽结构。
[0011]本专利技术中，所述二价体或多价体能够靶向CD38。
[0012]优选地，所述的二价体或多价体通过连接分子经共价连接或非共价连接形成，或者通过与多聚体混合经非共价连接形成。
[0013]优选地，所述共价连接的连接分子为异硫氰酸荧光素、6
‑
叔丁氧羰肼基烟酸、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨丙基)
‑
碳化二亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸中的至少一种。
[0014]优选地，所述非共价连接的连接分子包括但不限于亲脂性近红外染料。
[0015]优选地，所述多聚体为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、环糊精、聚酰胺
‑
胺型树枝状高分子(PAMAM)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸
‑
乙醇胺(PLGA)中的至少一种。
[0016]第三方面，本专利技术提供了编码所述多肽的核酸。
[0017]第四方面，本专利技术提供了一种生物材料，其包括所述多肽、所述多肽的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或所述的核酸；优选地，所述生物材料为载体、表达盒、转座子、宿主细胞或转基因细胞系。
[0018]本专利技术中，所述载体包括但不限于克隆载体、表达载体、质粒载体，所有包含至少一个拷贝的所述编码本专利技术所述靶向CD38多肽的核酸的载体均在本专利技术的保护范围内。所述宿主细胞或转基因细胞系可以为来源于微生物、植物或动物的细胞或细胞系，所有含有至少一个拷贝的所述编码本专利技术所述靶向CD38多肽的核酸或包含携带至少一个拷贝的所述核酸的载体的宿主细胞或转基因细胞系均在本专利技术的保护范围内。
[0019]优选地，本专利技术所述的靶向CD38的多肽采用Fmoc固相多肽合成法制备得到。
[0020]第五方面，本专利技术提供了一种药物，其包括所述多肽、所述多肽的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或所述的核酸、或所述的生物材料以及药学上可接受的辅料。
[0021]在一些实施方案中，所述药物还包括杀伤肿瘤细胞的制剂。
[0022]优选地，所述杀伤肿瘤细胞的制剂为杀伤肿瘤细胞的化学药物、生物药物、纳米药物、放射性药物、光热治疗或光动力治疗药物中的至少一种；
[0023]或为烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤抗生素、激素、金属络合物或肿瘤放射靶向标记物中的至少一种。
[0024]在一些实施方案中，所述药物还包括药物载体。
[0025]所述载体包括但不限于用于制备靶向药物的载体。
[0026]优选地，所述载体为纳米材料、脂质体或油性化合物中的至少一种。
[0027]所述药学上可接受的辅料包括佐剂。
[0028]本专利技术的上述药物可用于多种肿瘤的靶向治疗和联合治疗。
[0029]第六方面，本专利技术提供了一种偶联物，其包括载体和选自以下组分中的至少一种：所述的多肽、或所述的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或所述的核酸、或所述的生物材料。
[0030]在所述偶联物中，所述载体与上述组分以共价或非共价的方式连接或作用得到。
[0031]优选地，所述载体为荧光素、抗体、多聚物、高分子材料、纳米材料、脂质体、油性化合物、无机材料中的任意一种或多种。
[0032]进一步优选地，所述高分子材料为聚酯、聚酸酐、聚酰胺磷脂聚合物胶束、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、壳聚糖中的至少一种。
[0033]进一步优选地，所述无机材料为纳米金、碳材料、钙材料、磁性材料、介孔硅材料、量子点中的至少一种。
[0034]第七方面，本专利技术提供了一种显像制剂，其包括成像剂和选自以下组分中的至少一种：所述的多肽、或所述的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或所述的核酸、或所述的生物材料、或所述的药物、或所述的偶联物；
[0035]所述成像剂为放射性核素、放射性核素标记物、荧光分子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向CD38的多肽，其特征在于，其氨基酸序列为SEQ IDNo.1所示。2.权利要求1所述多肽的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；所述衍生物为所述多肽形成的二价体或多价体。3.编码权利要求1所述多肽的核酸。4.一种生物材料，其特征在于，其包括权利要求1所述的多肽、或权利要求2所述的多肽的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或权利要求3所述的核酸；优选地，所述生物材料为载体、表达盒、转座子、宿主细胞或转基因细胞系。5.一种药物，其特征在于，其包括权利要求1所述的多肽、或权利要求2所述的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或权利要求3所述的核酸、或权利要求4所述的生物材料以及药学上可接受的辅料。6.一种偶联物，其特征在于，其包括载体和选自以下组分中的至少一种：权利要求1所述的多肽、或权利要求2所述的异构体、衍生物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或权利要求3所述的核酸、或权利要求4所述的生物材料。7.根据权利要求6所述的偶联物，其特征在于，所述载体为荧光素、抗体、多聚物、高分子材料、纳米材料、脂质体、油性化合物、无机材料中的任意一种或多种。8.一种显像制剂，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：康磊，王子华，杨琦，李雪杰，黄文鹏，王远卓，宋乐乐，陈钊，邱永康，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：