一种FXR调节剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种FXR调节剂及其制备方法与应用。本发明专利技术提供的FXR调节剂，其结构通式为，R1为氢、甲基、取代的苯基或取代的氨基，R2为氢、羧基、氨基甲酰基、磺酰胺基团、卤素、甲基、羟基或氰基，R2在苯环上可以为单一取代或多取代。所述FXR调节剂能够与FXR受体结合，应用于制备预防或治疗代谢相关疾病、心血管疾病、肝脏疾病、癌症、肾病、肠病、炎症等疾病的药物。本发明专利技术还提供了所述FXR调节剂的制备方法，所述制备方法具有易操作，所需原料成本低等优点。所需原料成本低等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种FXR调节剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种FXR调节剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是具有配体活性的核受体超家族成员，其包括激动剂和抑制剂(或拮抗剂)。其中，激动剂的类型如甾体类(例如初级BAs(CA和CDCA)，以及次级BAs(DCA和LCA)，INT
‑
767，MFA
‑
1，NIHS700，TC
‑
100等)和非甾体类(例如1.5.1.2.1异噁唑衍生物
‑
GW4064，氮杂[4,5
‑
b]吲哚衍生物
‑
WAY
‑
362450，苯并咪唑衍生物，Fexaramine类衍生物，以及邻氨基苯甲酸衍生物等)；拮抗剂的类型包括天然产物类FXR拮抗剂(如甾体衍生物、萜类衍生物、Tuberatolide衍生物、白术内酯衍生物、穿心莲内酯衍生物、查尔酮类衍生物、苯酚类衍生物等)和合成类FXR拮抗剂(如异噁唑衍生物－GW4064，1,3,4
‑
三取代吡唑酮衍生物，2,3,4
‑
三取代吡唑类化合物，吡唑
‑4‑
甲酰胺衍生物、苯烷基醚衍生物、3
‑
叔丁基苯甲酸酯/酰胺衍生物、苯并咪唑衍生物、叔丁基苯衍生物、恶二唑衍生物等)。
[0003]FXR能够通过调节胆汁酸(bile acids,BAs)、脂质、葡萄糖和能量稳态，影响人体代谢的多种过程，这使得FXR成为治疗胆汁淤积症、代谢综合症、炎性肠病、心血管疾病和肝脏再生肿瘤等疾病的一个潜在治疗靶点。因此挖掘具有新型结构的FXR调节剂，对于制备疾病预防和治疗相关药物具有重要的应用价值。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的第一个目的在于提供一种FXR调节剂。
[0005]本专利技术的第二个目的在于提供上述FXR调节剂的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个目的在于提供上述FXR调节剂的应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0008]一种FXR调节剂，其结构通式如式Ⅰ所示：
[0009][0010]其中，式(Ⅰ)中R1为氢、甲基、取代的苯基或取代的氨基；R2为氢、羧基、氨基甲酰基、磺酰胺基团、卤素、甲基、羟基或氰基；R2在苯环上可以为单一取代或多取代。
[0011]进一步地，所述取代的苯基是指该苯基上的一个或多个氢被选自氯或三氟甲基的基团所取代；所述取代的氨基是指该氨基上的一个或多个氢被环己基基团所取代；所述卤素为氯。
[0012]进一步地，当R1为甲基、取代的苯基或取代的氨基时，所述R2为羧基，所述羧基在
苯环上为单一取代。
[0013]上述FXR调节剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0014]5‑
溴呋喃
‑2‑
乙醛与式(Ⅱ)反应，得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物与取代氨基硫脲反应，得到式(Ⅰ)化合物；反应式如下：
[0015][0016]所述反应式中步骤a所用试剂和反应条件为：5
‑
溴呋喃
‑2‑
乙醛、四(三苯基膦)钯、碳酸钾、90℃、2N盐酸；所述反应式中步骤b所用试剂和反应条件为：甲醇、取代氨基硫脲、50℃、4h、乙醇；
[0017]或者，
[0018]5‑
甲酰基呋喃
‑2‑
硼酸与取代溴苯反应，得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物与氨基硫脲反应，得到式(Ⅰ)化合物；反应式如下：
[0019][0020]所述反应式中步骤c所用试剂和反应条件为：取代溴苯、双(三苯基膦)氯化钯、碳酸钠、90℃、2N盐酸；所述反应式中步骤b所用试剂和反应条件为：甲醇、取代氨基硫脲、50℃、4h、乙醇；
[0021]其中，式(Ⅱ)中R2为羧基；式(Ⅲ)中R1为取代的苯基；所述取代的苯基为苯基上的一个或多个氢被氢、羧基、氨基甲酰基、磺酰胺基团、卤素、甲基、羟基或氰基所取代。
[0022]上述FXR调节剂在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗与FXR相关的疾病。
[0023]进一步地，所述与FXR有关的疾病选自代谢相关疾病、心血管疾病、肝脏疾病、癌症、肾病、肠病、炎症或其任意组合；
[0024]优选地，所述代谢相关疾病选自糖脂代谢疾病、胆固醇代谢疾病、脂质代谢疾病、胆汁酸代谢疾病或其任意组合；
[0025]优选地，所述糖脂代谢疾病选自肥胖症、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高脂血症、高胆固醇、胆汁淤积症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎或其任意组合；
[0026]优选地，所述心血管疾病选自动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤或其组合；
[0027]优选地，所述肝脏疾病选自肝切除、肝损伤或其组合；
[0028]优选地，所述癌症选自乳腺癌、黑色素瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤、唾液腺肿瘤、原发性肝癌、椎管内肿瘤、纵隔肿瘤、脑癌、骨癌、阴茎癌、骨肉瘤、颅内肿瘤、舌癌、上颌窦癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑垂体腺瘤、睾丸肿瘤、非何杰金氏淋巴癌、膀胱癌、白血病、胃癌、鼻咽癌、喉癌、口腔癌、食管癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、绒毛膜癌、外阴癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、大肠癌、卡波西肉瘤、非黑色素瘤皮肤癌(包括鳞状细胞癌和基底细胞癌)、血管瘤、神经胶质瘤及这些疾病的继发性并发症；
[0029]优选地，所述肾病选自肾炎、肾病综合征、动脉粥样栓塞性肾脏疾病或其任意组合。
[0030]现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0031]本专利技术的具有式I结构特征的FXR调节剂，能够与FXR受体结合，进而能够应用于预防和/或治疗与FXR相关的疾病，所述与FXR相关的疾病可以选自代谢相关疾病、心血管疾病、肝脏疾病、癌症、肾病、肠病、炎症或其任意组合。活性评价结果显示，本专利技术所提供的FXR调节剂，其IC
50
均在100μM以下，具有很好的应用前景，为临床治疗由FXR介导的疾病提供了新的选择。
具体实施方式
[0032]为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本专利技术的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0033]MS的测定使用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent,型号：Agilent 6120B制备高分辨质谱质谱采用PE SCLEX QSTAR光谱仪记录。
[0034]核磁氢谱和核磁碳谱采用用Bruker AVIII
‑
400光谱仪记录。
[0035]薄层色谱法纯化采用的事研讨产的GF254(0.4
‑
0.5nm)硅胶板。
[0036]反应的监测采用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种FXR调节剂，其特征在于，所述FXR调节剂的结构通式如式Ⅰ所示：其中，式(Ⅰ)中R1为氢、甲基、取代的苯基或取代的氨基；R2为氢、羧基、氨基甲酰基、磺酰胺基团、卤素、甲基、羟基或氰基；R2在苯环上可以为单一取代或多取代。2.根据权利要求1所述的FXR调节剂，其特征在于，所述取代的苯基是指该苯基上的一个或多个氢被选自氯或三氟甲基的基团所取代；所述取代的氨基是指该氨基上的一个或多个氢被环己基基团所取代；所述卤素为氯。3.根据权利要求1所述的FXR调节剂，其特征在于，所述R1为甲基、取代的苯基或取代的氨基时，R2为羧基；所述羧基在苯环上为单一取代。4.一种权利要求1
‑
3任一项所述FXR调节剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：5
‑
溴呋喃
‑2‑
乙醛与式(Ⅱ)化合物反应，得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物与取代氨基硫脲反应，得到式(Ⅰ)化合物；反应式如下：所述反应式中步骤a所用试剂和反应条件为：5
‑
溴呋喃
‑2‑
乙醛、四(三苯基膦)钯、碳酸钾、90℃、2N盐酸；所述反应式中步骤b所用试剂和反应条件为：甲醇、取代氨基硫脲、50℃、4h、乙醇；或者，5
‑
甲酰基呋喃
‑2‑
硼酸与取代溴苯反应，得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物与氨基硫脲反应，得到式(Ⅰ)化合物；反应式如下：所述反应式中步骤c所用试剂和反应条件为：取代溴苯、双(三苯基膦)氯化钯、碳酸钠、90℃、2N盐酸；所述反应式中步骤b所用试剂和反应条件为：甲醇、取代氨基硫脲、50℃、4h、乙醇。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：褚利娟，白海芬，
申请(专利权)人：青岛睿吉医疗技术有限公司，
类型：发明
国别省市：