一种盐酸法舒地尔脂微球制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸法舒地尔脂微球制剂及其制备方法。所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，以大豆磷脂为乳化剂，以注射用玉米油作为油相溶剂，包含药剂上常规的抗氧剂，制备而成的盐酸法舒地尔脂微球注射制剂，不仅工艺简单、成本低、易于工业化生产，而且所得注射剂相对于现有的盐酸法舒地尔注射剂，具有明显改善的稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种盐酸法舒地尔脂微球 制剂及其制备方法，属于医药

技术介绍
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-l-(5-异喹啉磺酰基)-lH-l，4-二氮 杂卓盐酸盐，分子式C,4HnN302S *HC1，分子量327.83，结构式为是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂。血管平滑肌的收缩是 由于平滑肌细胞内(^2+浓度显著增高激活了关键酶的缘故，当Ca2+ 达到一定浓度时，与(^2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷 酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起肌肉收縮。蛛网膜下腔出血时， 血管中释放出的各种血管收縮物质参与血管痉挛，最终通过肌球蛋白 轻链磷酸化造成血管收縮。盐酸法舒地尔通过阻断血管收縮过程的最 终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上 适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。 目前，盐酸法舒地尔的上市制剂为水针剂，由天津红日药业股份 有限公司独家生产。中国专利CN1729985A中公开了一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，配制含盐酸法舒地尔，及氯化钠、葡萄糖、氨基酸或其他药学上可接受的稀释剂的溶液，调节pH值为4.0-7.5，脱 色，灭菌。中国专利CN1729984A中公开了一种盐酸法舒地尔冻干制 剂的制备方法，由含有盐酸法舒地尔和甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄 糖、甘氨酸等药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥制成。上述现 有技术制备的盐酸法舒地尔注射剂，存在稳定性较差的质量缺陷，很 难达到有效期的标准要求。—
技术实现思路
针对目前的盐酸法舒地尔注射剂稳定性差的缺陷，本专利技术的目的 在于提供一种稳定性获得明显改善的盐酸法舒地尔注射剂。 本专利技术解决的技术方案如下本专利技术提供一种盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于以盐酸法 舒地尔为活性成分，以大豆磷脂为乳化剂，包含抗氧剂、注射用玉米 油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂。其中，上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重量 百分比，盐酸法舒地尔0.5%-5%，大豆磷脂5%-30°/。，抗氧剂0.1%-5%， 注射用玉米油1%-50%，注射用水20%-80%。优选地，上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重 量百分比，盐酸法舒地尔1%-3%，大豆磷脂10%-20%，抗氧剂 0.5%-2%，注射用玉米油5%-30%，注射用水30%-70%。本专利技术上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其还可以包含助乳 化剂，例如可以包含重量百分比为1%-5%的助乳化剂。其中所述的助乳化剂，没有特别限制，可以为药剂上常规的助乳化剂，例如优选 助乳化剂为C1()-C2()的脂肪酸或其生理上可接受盐中的一种或一种以 上，其中所述脂肪酸优选为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精 酸或十四垸酸。所述的盐，例如可以为碱金属盐，如钠盐、钾盐等， 或者为碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等。本专利技术上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其还可以包含渗透 压调节剂，例如可以包含重量百分比为0.1%-5%的渗透压调节剂。其 中所述的渗透压调节剂，没有特别限制，可以为药剂上常规的渗透压 调节剂，例如优选渗透压调节剂为甘油、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、 山梨醇或木糖醇中的一种或一种以上。本专利技术上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其中所述的抗氧 剂，没有特别限制，可以为药剂上常规的抗氧剂，例如优选抗氧剂为 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫脲或硫 代硫酸钠中的一种或一种以上。作为本专利技术一个优选的最佳实施方式，所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重量份，盐酸法舒地尔30份，大豆磷脂50份， 甘油40份，油酸5份，亚硫酸氢钠12份，注射用玉米油120份，注 射用水1000份。作为本专利技术第二个优选的最佳实施方式，所述的盐酸法舒地尔脂 微球制剂，其特征在于按重量份，盐酸法舒地尔30份，大豆磷脂80 份，十四烷酸20份，硫代硫酸钠25份，注射用玉米油90份，注射 用水800份。作为本专利技术第三个优选的最佳实施方式，所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重量份，盐酸法舒地尔15份，大豆磷脂130 份，亚油精酸20份，氯化钠14份，甲醛合亚硫酸氢钠15份，注射 用玉米油200份，注射用水1000份。本专利技术还提供一种上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 方法，其特征在于通过包含如下步骤的方法制成脂微球注射制剂(1) 将盐酸法舒地尔溶于注射用玉米油中，得油相；(2) 将乳化剂、助乳化剂、渗透调节剂和抗氧剂溶于注射用水中， 得水相；(3) 将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。 本专利技术令人意外地发现，以大豆磷脂为乳化剂，以注射用玉米油作为油相溶剂，包含药剂上常规的抗氧剂，制备而成的盐酸法舒地尔 脂微球注射制剂，不仅工艺简单、成本低、易于工业化生产，而且所 得注射剂相对于现有的盐酸法舒地尔注射剂，具有明显改善的稳定 性。本专利技术提供的盐酸法舒地尔脂微球制剂，进行稳定性试验考察， 在高温60。C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明 显变化；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月， 各项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相对湿度60%±10%条 件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本专利技术提供的盐酸法舒地尔脂微球制剂，进行急性毒性试验、异 常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。本专利技术提供的盐酸法舒地尔脂微球制剂及其制备方法，其突出优 点表现在(1) 盐酸法舒地尔被包裹于脂微球内，大大提高了制剂的稳定性， 保证了产品质量；(2) 药物载体脂微球体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量 稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。 具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不应理解为对本专利技术的限制。实施例1 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 处方(1000瓶) 盐酸法舒地尔 30g大豆磷脂 50g 甘油 40g 油酸 5g 亚硫酸氢钠 12g 注射用玉米油 120g 注射用水 1000g制备工艺(1) 将30g盐酸法舒地尔加入120g注射用玉米油中，得油相；(2) 将50g大豆磷脂、40g甘油、5g油酸、12g亚硫酸氢钠溶于水中，得水相；(3)将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速8000r/min， 高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115"C高压灭菌，即 得。实施例2 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 处方(IOOO瓶) 盐酸法舒地尔 30g大豆磷脂 80g 十四烷酸 20g 硫代硫酸钠 25g 注射用玉米油 90g 注射用水 800g制备工艺(1) 将30g盐酸法舒地尔加入90g玉米油中，得油相；(2) 将80g大豆磷脂、20g十四烷酸、25g硫代硫酸钠溶于水中， 得水相；(3) 将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速12000r/min， 高速搅拌30分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115。C高压灭菌，即得。实施例3 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备处方(IOOO瓶) 盐酸法舒地尔 15g大豆磷脂130g亚油精酸20g氯化钠14g甲醛合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于以盐酸法舒地尔为活性成分，以大豆磷脂为乳化剂，包含抗氧剂、注射用玉米油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邓菊娟，
申请(专利权)人：邓菊娟，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]