用于评估肝脏疾病的试剂盒、试剂和方法技术

本申请涉及用于评估患者非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)随时间推移的严重程度和/或受试者患有NAFLD的可能性的方法、试剂和试剂盒。所述方法、试剂和试剂盒基于对受试者的生物样品(如血浆样品)中VEGFA、TGFB1和/或CSF1水平的测定。所述方法、试剂和试剂盒可用于例如评估患者NAFLD的进展和/或患者对治疗的应答。患者NAFLD的进展和/或患者对治疗的应答。患者NAFLD的进展和/或患者对治疗的应答。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于评估肝脏疾病的试剂盒、试剂和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月30日提交的美国临时申请序号63/107,730的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有标题为“11718_419_SeqList.txt”的计算机可读形式的序列表，其创建于2021年10月1日并且具有约25kb的大小。将计算机可读形式通过引用并入本文。


[0005]本公开总地涉及肝病领域，并且更具体地涉及非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化的状态和进展的评估。

技术介绍

[0006]NAFL通过肝细胞中甘油三酯的过量储存(脂肪变性)来定义，并且经常以由此引起的炎症、细胞气球样变性和损伤以及纤维化为特征。这方面的显著变化导致NASH。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可能进展为纤维化并最终发展为肝硬化，并且在一般人群中是终末期肝病的越来越重要的原因，并且也已经在感染HIV的人中进行了研究(1
‑
6)。NAFL/NASH在HIV患者中具有更高的患病率，并且倾向于比在一般人群中进展更快。与随着HIV疾病严重程度增加而恶化的许多HIV相关的合并症相反，NAFLD可能更常见于体重增加的HIV患者，并且它与中心性肥胖相关。在感染HIV的人(people living with HIV,PLWH)中，体重增加、腹部脂肪积累和内脏脂肪增加是常见的，并且即使使用更新的抗逆转录病毒药物也可见。
[0007]目前没有简单可靠的测定来监测患者的NAFLD/NASH发展和进展。NASH的存在是肝纤维化发展和进展的主要预测因子，并且肝纤维化的进展是不良肝相关临床结局的主要决定因素。因此，鉴定和监测NAFLD/NASH和晚期纤维化具有重要的预后和疾病管理意义。
[0008]在肝酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平增加的受试者中可能怀疑有NAFLD/NASH，但这些标志物在其他肝脏病症中也上调。诸如超声、计算机断层摄影(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、超声弹性成像(USE)、基于定量超声的技术、磁共振弹性成像(MRE)和基于磁共振的脂肪定量技术的成像技术也用于检测肝脏中的脂肪，但它们通常无法检测肝脏炎症和/或纤维化。此外，这些技术需要专门的成像装置和放射科医师对图像的分析。肝活检仍然是NASH诊断和分期的金标准，主要是由于缺乏可靠的非侵入性方法。然而，肝活检是昂贵的、主观的，并且与患者的风险相关。
[0009]因此，需要开发简单的、可靠的用于评估患者中NAFLD/NASH和肝纤维化的状态和进展的非侵入性测定。
[0010]本说明书涉及许多文献，其内容通过引用整体并入本文。
[0011]公开内容概述
[0012]本公开总地涉及肝病领域，并且更具体地涉及非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化的状态和进展的评估。
[0013]在各个方面和实施方案中，本公开提供以下项目：
[0014]1.一种用于评估患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)随时间推移的严重程度的方法，所述方法包括
[0015]在第一时间点测量来自患者的生物样品中的血管内皮生长因子A(VEGFA)、转化生长因子β1(TGFB1)和/或集落刺激因子1(CSF1)的第一蛋白质水平；
[0016]在第二较晚时间点测量来自患者的相应生物样品中的VEGFA、TGFB1和/或CSF1的第二蛋白质水平；
[0017]其中在所述第一和第二时间点之间VEGFA、TGFB1和/或CSF1的第二蛋白质水平相对于第一蛋白质水平的降低指示患者中NAFLD严重程度已随时间消退；
[0018]其中在所述第一和第二时间点之间VEGFA、TGFB1和/或CSF1的第二蛋白质水平相对于第一蛋白质水平的增加指示患者中NAFLD严重程度已随时间进展；和
[0019]其中在所述第一和第二时间点之间VEGFA、TGFB1和CSF1的第二蛋白质水平相对于第一蛋白质水平没有变化指示患者中NAFLD严重程度随时间推移是稳定的。
[0020]2.项目1的方法，其中所述方法包括测量VEGFA的蛋白质水平。
[0021]3.项目1或2的方法，其中所述方法包括测量TGFB1的蛋白质水平。
[0022]4.项目1至3任一项的方法，其中所述方法包括测量CSF1的蛋白质水平。
[0023]5.项目1至4任一项的方法，其中NAFLD严重程度包括纤维化评分和/或NAFLD活动度评分(NAFLD Activity Score,NAS)。
[0024]6.项目5的方法，其中NAFLD严重程度包括纤维化评分。
[0025]7.项目5或6的方法，其中NAFLD严重程度包括NAS。
[0026]8.项目1至7任一项的方法，其中患者在所述第一时间点和所述第二时间点之间接受了针对NAFLD的治疗。
[0027]9.项目8的方法，其中治疗包括施用生长激素释放激素(GHRH)分子或其类似物。
[0028]10.项目9的方法，其中治疗包括施用反式
‑3‑
己烯酰基
‑
GHRH
(1
‑
44)
‑
NH2或其药学上可接受的盐。
[0029]11.项目1至10任一项的方法，其中生物样品是血液来源的样品。
[0030]12.项目11的方法，其中血液来源的样品是血浆。
[0031]13.项目1至12任一项的方法，其中测量VEGFA的蛋白质水平包括使生物样品与特异性结合VEGFA的抗体或其抗原结合片段接触，并测量VEGFA与抗体或其抗原结合片段之间的复合物的量。
[0032]14.项目1至13任一项的方法，其中测量TGFB1的蛋白水平包括使生物样品与特异性结合TGFB1的抗体或其抗原结合片段接触，并测量TGFB1与抗体或其抗原结合片段之间的复合物的量。
[0033]15.项目1至14任一项的方法，其中测量CSF1的蛋白质水平包括使生物样品与特异性结合CSF1的抗体或其抗原结合片段接触，并测量CSF1和抗体或其抗原结合片段之间的复合物的量。
[0034]16.项目13至15任一项的方法，其中抗体或其抗原结合片段与可检测部分缀合。
[0035]17.项目1至16任一项的方法，其中所述患者患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
[0036]18.一种用于评估受试者患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的可能性的方法，所述方
法包括测量来自受试者的生物样品中的血管内皮生长因子A(VEGFA)、转化生长因子β1(TGFB1)和/或集落刺激因子1(CSF1)的蛋白质水平，其中相对于相应的对照水平，样品中VEGFA、TGFB1和/或CSF1的水平较高指示受试者患有NAFLD的可能性增加。
[0037]19.项目18的方法，其中所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于评估患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)随时间推移的严重程度的方法，该方法包括在第一时间点测量来自患者的生物样品中的血管内皮生长因子A(VEGFA)、转化生长因子β1(TGFB1)和/或集落刺激因子1(CSF1)的第一蛋白质水平；在第二较晚时间点测量来自患者的相应生物样品中的VEGFA、TGFB1和/或CSF1的第二蛋白质水平；其中在所述第一和第二时间点之间VEGFA、TGFB1和/或CSF1的第二蛋白质水平相对于第一蛋白质水平的降低指示患者中NAFLD严重程度已随时间消退；其中在所述第一和第二时间点之间VEGFA、TGFB1和/或CSF1的第二蛋白质水平相对于第一蛋白质水平的增加指示患者中NAFLD严重程度已随时间进展；和其中在所述第一和第二时间点之间VEGFA、TGFB1和CSF1的第二蛋白质水平相对于第一蛋白质水平没有变化指示患者中NAFLD严重程度随时间推移是稳定的。2.权利要求1的方法，其中所述方法包括测量VEGFA的蛋白质水平。3.权利要求1或2的方法，其中所述方法包括测量TGFB1的蛋白质水平。4.权利要求1至3任一项的方法，其中所述方法包括测量CSF1的蛋白质水平。5.权利要求1至4任一项的方法，其中NAFLD严重程度包括纤维化评分和/或NAFLD活动度评分(NAS)。6.权利要求5的方法，其中NAFLD严重程度包括纤维化评分。7.权利要求5或6的方法，其中NAFLD严重程度包括NAS。8.权利要求1至7任一项的方法，其中患者在所述第一时间点和所述第二时间点之间接受了针对NAFLD的治疗。9.权利要求8的方法，其中治疗包括施用生长激素释放激素(GHRH)分子或其类似物。10.权利要求9的方法，其中治疗包括施用反式
‑3‑
己烯酰基
‑
GHRH
(1
‑
44)
‑
NH2或其药学上可接受的盐。11.权利要求1至10任一项的方法，其中生物样品是血液来源的样品。12.权利要求11的方法，其中血液来源的样品是血浆。13.权利要求1至12任一项的方法，其中测量VEGFA的蛋白质水平包括使生物样品与特异性结合VEGFA的抗体或其抗原结合片段接触，并测量VEGFA与抗体或其抗原结合片段之间的复合物的量。14.权利要求1至13任一项的方法，其中测量TGFB1的蛋白水平包括使生物样品与特异性结合TGFB1的抗体或其抗原结合片段接触，并测量TGFB1与抗体或其抗原结合片段之间的复合物的量。15.权利要求1至14任一项的方法，其中测量CSF1的蛋白质水平包括使生物样品与特异性结合CSF1的抗体或其抗原结合片段接触，并测量CSF1和抗体或其抗原结合片段之间的复合物的量。16.权利要求13至15任一项的方法，其中抗体或其抗原结合片段与可检测部分缀合。17.权利要求1至16任一项的方法，其中所述患者患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。18.一种用于评估受试者患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的可能性的方法，所述方法包括测量来自受试者的生物样品中的血管内皮生长因子A(VEGFA)、转化生长因子β1(TGFB1)
和/或集落刺激因子1(CSF1)的蛋白质水平，其中相对于相应的对照水平，样品中VEGFA、TGFB1和/或CSF1的水平较高指示受试者患有NAFLD的可能性增加。19.权利要求18的方法，其中所述方法包括测量VEGFA的蛋白质水平。20.权利要求18或19的方法，其中所述方法包括测量TGFB1的蛋白质水平。21.权利要求18至20任一项的方法，其中所述方法包括测量CSF1的蛋白质水平。22.权利要求18至21任一项的方法，其中NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。23.权利要求18至22任一项的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：综合医院公司，
类型：发明
国别省市：