用于制备含有在胃液中有快速溶出性的活性药用物质的口服制剂的方法，所述方法包括以下步骤： ａ）提供所述活性药用物质，并且 ｂ）提供一种以上的碱性物质；并且 ｃ）不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质以及任选的 一种以上的赋形剂混合，并任意地 ｄ）混合一种以上的药学上可接受的赋形剂，并任意地 ｅ）将ｃ）或ｄ）所述的混合物压制成片剂； 其中，所述活性药用物质具有室温下０．１Ｎ盐酸中小于０．１％ｗ／ｖ的溶解度，或具有小于５．５的ｐＫ↓ ［ａ］值；并且 其中，所述活性药用物质与所述碱性物质的摩尔比在１∶１００～１∶１之间。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物配制，特别涉及提高水不溶性药的溶解性和溶出性的方 法。本专利技术特别关注包括属于通常定义为NSAID (非甾体抗炎药)药用物质 类的药用物质的组合物。特别关注的是具有在水中和胃液中的溶解性低，并 有稳定性问题的特定的NSAID。这样的NSAID的一个例子是氯诺昔康 (lomoxicam)。但是，具有在酸性媒介中的低溶解性和/或pKj氏于约5.5的 其他药用物质也可适于配制成本专利技术的组合物。本专利技术提供了具有显著提高 的稳定性的口服制剂。
技术介绍
要缓解病痛通常需要药物快速吸收进入血液循环。因此，对于口服制剂 来说最重要的是，使药物在胃液中完全或部分溶解。进而，如果药物没有被 胃黏膜吸收，那么它可以在进入高位肠道，如十二指肠时被吸收。十二指肠 本身的液体数量有限，从而导致药物在十二指肠中的低溶解性，但是在肠液 中弱酸可能是更易吸收的。已经报导了一些方法，关于水中难溶性和弱酸性药物的口服制剂的制造 和配方，其目的是获得在胃液中的快速的体内溶出。一些文献采用了通过形成环糊精包合物来提高NSAID溶解性的方法。 WO 9641646涉及配制为环糊精包合物的氯诺昔康的非胃肠道配方。该药物制 剂可以作为用于配制的粉末或溶液存在。其全部例子都包括溶解步骤，并且 该文献没有提及不使用水的配方的制备。另外，WO 9532737涉及一种NSAID包合物，如氯诺昔康和环糊精。该 制造工艺包括润湿步骤，因此该文献在配制过程中必然包括水的使用。另一些文献采用了其他方法来提高NSAID的溶解性。例如，系列报导了 这样的水不溶性药需要与碱性物质一起配方。进一步报导了，该制造工艺应 该包括将包含药物和包含碱性物质的粉末与含水媒介接触，形成微粒组合物。EP 1109534 Bl公开了一种含有治疗和/或预防活性物质的配方，其具有室 温下O.l N盐酸中最高为约O.l % (w/v)的溶解度，该组合物以包括活性物 质和碱性物质的粉末为基础，其与含水媒介接触形成的特定组合物。这样的 组合物在0.1 N盐酸中具有一个溶出速率，因此在溶出实验的前20分钟内， 药物的至少50%是以不溶的形式存在的。重要的是，这说明在该专利中，如 果在不发生活性物质和碱性物质间的含水接触的条件(即，无水条件)下对 该两种组分进行处理，则不能获得快速的溶出速率。WO 9912524涉及一种改进的多单元释药配方，其活性物质是一种 NSAID。该配方的特点是，具有两部分的多单元， 一个部分是速释，另一部 分是缓释。速释部分相当于上述引用的文献EP 1109534 (WO 15195)的速释配 方。JP 3240729和EP 792147也涉及配方，其中使用含水溶液将活性化合物与 碱性物质一起制粒。但是，目前，对于在水和碱性物质的存在下不稳定的药物，在制造工艺 中使用含水溶液暴露出它们的各自问题。另一方面，以前的技术明确指出， 要提供快速的体内溶出则需要湿法制粒。因此，需要提供一种在盐酸中有快 速溶出性，同时表现良好稳定性的配方。专利技术概要本专利技术提供了一种药物组合物，用于口服给药，并且是通过利用最少量 的液体，优选完全不使用液体和利用强力研磨以共研磨或等同的形式混合的 工艺制造，以提供该活性药用物质(active drug substance)和溶出助剂(碱性 物质)间紧密的物理接触。虽然该口服制剂没有利用任何液体来制造，但其得到的产品具有与湿法 制粒方式得到的产品相同水平的水含量。令人惊讶的是，根据本专利技术制造的产品具有与水含量无关的明显改善的 稳定性。显然，共研磨工艺得到的产品仍然产生快速的体内溶出活性药物材料 在模拟胃液条件下具有快速的体外溶出速率，以便该活性药用物质的至少 50%在体外溶出实验的前20分钟内被溶解。因此，首先本专利技术涉及制造药物组合物的工艺和由此获得的药物组合物: 该工艺包括以下步骤a) 提供一种活性药用物质，其具有室温下0.1N盐酸中小于0.in/。 (w/v) 的溶解度，或具有小于5.5的pKa ;并且b) 提供一种以上的碱性物质；并且c) 不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质混合，并任意地d) 混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地e) 将c)或d)所述的混合物压制成片剂。进而，本专利技术不仅涉及制造药物组合物的方法，还涉及稳定的药物组合物。专利技术的详细描述已经令人惊讶地发现，能够以某种方式制造和配制包括水不溶性药的药 物组合物，保证该活性药用物质在胃液中的快速溶出，同时提供了改善该活 性药用物质稳定性的环境。本专利技术中，该药用物质在制造过程中没有，或至 少是最小程度地被暴露给任何液体或任何含水溶液。目前认为，由无水工艺 得到的组合物导致了水含量小于湿法制粒后水含量的组合物。期待低水含量 来提供潜在具有比常规配制和加工的药物更长的保质期的组合物。但是，根 据本专利技术制造的组合物己经被证明具有与湿法制粒方式产生并随后被干燥的 组合物相同水平的水含量。特别令人惊讶的是，本专利技术的共研磨工艺提供了 一种显著改善的稳定性，而与水含量无关。同时，所提供的组合物表现出快 速的体内溶出性，尽管以前的教导中强调活性物质和碱性物质应该通过水接 触来提供快速的体内溶出性。因此，对于对水敏感的活性物质，该工艺是很 有利的。有利的是，所述共研磨工艺在商业上是很经济的，因为该工艺几乎不需 要生产步骤。特别是，避免了以往制造方法中耗费人力的润湿步骤和随后昂 贵的干燥步骤。进一步，避免了与生产设备空气除湿有关的特定需要。首先，本专利技术提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶出性 的口服制剂的工艺；该工艺包括以下步骤a) 提供一种活性药用物质，其具有室温下0.1N盐酸中小于0.1。/。 (w/v) 的溶解度，或具有小于5.5的pKa ;并且b) 提供一种以上的碱性物质；并且c) 不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质混合， 并任意地d) 混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地e) 将c)或d)所述的混合物压制成片剂。第二方面，本专利技术提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶 出性的口服制剂的工艺；该工艺包括以下步骤a) 提供一种活性药用物质，其具有室温下0.1N盐酸中小于0.P/。 (w/v) 的溶解度，或具有小于5.5的pKa ;并且b) 提供一种以上的碱性物质；并且c) 研磨所述碱性物质，但不加入液体，d) 将c)中得到的碱性物质与所述活性药用物质混合，并任意地e) 混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地f) 将d)或e)所述的混合物压制成片剂。第三方面，本专利技术提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶 出性的口服制剂的工艺；该工艺包括以下步骤a) 提供一种活性药用物质，其具有室温下0.1N盐酸中小于0.in/c) (w/v) 的溶解度，或具有小于5.5的pKa ;并且b) 提供一种以上的碱性物质；并且c) 不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质和任 意一种以上的赋形剂混合，并任意地d) 混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地e) 将c)或d)所述的混合物压制成片剂。第四方面，本专利技术提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶 出性的口服制剂的工艺；该工艺包括以下步骤a)提供一本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于制备含有在胃液中有快速溶出性的活性药用物质的口服制剂的方法，所述方法包括以下步骤： ａ）提供所述活性药用物质，并且 ｂ）提供一种以上的碱性物质；并且 ｃ）不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质以及任选的 一种以上的赋形剂混合，并任意地 ｄ）混合一种以上的药学上可接受的赋形剂，并任意地 ｅ）将ｃ）或ｄ）所述的混合物压制成片剂； 其中，所述活性药用物质具有室温下０．１Ｎ盐酸中小于０．１％ｗ／ｖ的溶解度，或具有小于５．５的ｐＫ↓ ［ａ］值；并且 其中，所述活性药用物质与所述碱性物质的摩尔比在１∶１００～１∶１之间。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：波尔贝特尔森，
申请(专利权)人：奈康明丹麦有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DK
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