一种含环丙氧基乙胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含环丙氧基乙胺的制备方法。主要解决现有制备方法中不易放大，使用昂贵金属试剂或者危险试剂的技术问题，本发明专利技术包括以下步骤：1：环丙醇和丙烯酸酯反应得到化合物I（3

【技术实现步骤摘要】
一种含环丙氧基乙胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种含环丙氧基乙胺的制备方法。

技术介绍

[0002]环丙基的由于特殊的化学结构，丙基中3个碳原子处于同一平面内，C
‑
C键长相对较短（1.51
Å
），介于单键和双键之间，有类似双键的性质，其比直链烷烃的C
‑
C键的化学活性要高、键长更短、键能更高，在药物分子的设计中经常被使用,具有增强药物的药效、增强代谢稳定性、降低脱靶作用、增强对受体的亲和力、限制多肽的水解作用、增加血脑屏障渗透率、降低血浆清除率以及改善药物的解离度等功效.含有环丙基结构的药物经常被开发用于治疗呼吸系统疾病、精神障碍类疾病、内分泌和代谢系统疾病、感染性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病以及肿瘤的药物，如环丙沙星，米那普伦，沙格列汀，奈韦拉平，普拉格雷等已上市药物都含有环丙基结构。开发一种新型的环丙基结构中间体，对药物开发具有重要的意义。
[0003]环丙氧基乙胺公开报道的合成文献很少，从化学结构分析主要可以通过以下几个策略来合成。
[0004]方法1：构建环丙基。专利文献US2010/249088（ASTELLASPHARMAINC2010申请）和四面体（Tetrahedron,1971,27,1799~1806）报道了通过2
‑
氯乙基乙烯醚的环丙基化反应（Simmons
‑
SmithCyclopropanation）来合成目标环丙氧基乙胺，其中Simmons
‑
Smith环丙基反应收率低，介于13~46%之间，并且需要用到高度危险的二乙基锌，该金属试剂及其易燃，对空气及其敏感，不易大规模使用。合成路线如下式：
[0005]。
[0006]方法2：环丙醇烷基化。美国药物化学杂志【JournalofMedicinalChemistry,2021,vol.64,#24,p.18102
‑
18113】和专利WO2019/126094（BRISTOL
‑
MYERSSQUIBBCO2019申请）报道了环丙基醇与溴乙酸来构建环丙氧基，该步反应需要用到氢化钠，后续的反应需要用硼烷来还原和叠氮化钠和钯炭还原引入氨基。反应过程中的试剂易燃易爆炸，都不易大规模生产。合成路线如下式：
[0007]。
[0008]方法3：环丙基溴烷基化。专利US2016/168090（MERCKKGAA2016申请）和美国药物化学杂志【Journalofmedicinalchemistry,2001,vol.44,#18,p.2966
‑
2975】报道了通过环丙基溴与伯醇来构建环丙氧基，该步反应同样需要用到强碱氢化钠，而使用其它碱几乎不反应。合成路线如下式：
[0009][0010]以上方法由于试剂的局限性，都不易放大生产。开发一种简单快捷的路线来合成环丙氧基乙胺，满足药物生产的需要具有较大经济效益和社会意义。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种含环丙氧基乙胺的制备方法，主要解决现有合成方法存在危险反应、使用危险试剂、无法放大生产等技术问题。
[0012]本专利技术的技术方案为：一种含环丙氧基乙胺的制备方法，包括以下步骤：（1）环丙醇与丙烯酸酯迈克尔加成反应（michaeladdation）生成化合物I（3
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环丙氧基丙酸酯）；（2）化合物I（3
‑
环丙氧基丙酸酯）水解生产化合物II（3
‑
环丙氧基丙酸）；（3）化合物II（3
‑
环丙氧基丙酸）与叠氮磷酸二苯酯反应后并经柯提斯重排反应（Curtiusrearrangement）生成化合物III（Boc保护的环丙氧基乙胺）；（4）最后化合物III（Boc保护的环丙氧基乙胺）经酸脱叔丁氧羰基（Boc）保护得产品IV(环丙氧基乙胺)。其中步骤1参照美国药物化学（J.Med.Chem.2021,64(13),9057
‑
9077）的报道来合成。其反应路线如下：。
[0013]具体按照如下步骤：（1）环丙醇和丙烯酸酯在氢氧化钠水溶液和DMSO中室温搅拌反应得到化合物I（3
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环丙氧基丙酸酯）；（2）化合物I（3
‑
环丙氧基丙酸酯）经碱性金属氢氧化物水解得到化合物II（3
‑
环丙氧基丙酸）；（3）化合物II（3
‑
环丙氧基丙酸）与叠氮磷酸二苯酯反应生产酰基叠氮化合物，酰基叠氮化合物未经提纯，直接在甲苯溶液中与叔丁醇加热，经柯提斯重排反应（Curtiusrearrangement）得到化合物III（Boc保护的环丙氧基乙胺）；（4）化合物III（Boc保护的环丙氧基乙胺）经酸脱叔丁氧羰基（Boc）保护得产品IV(环丙氧基乙胺)。
[0014]进一步的，在所述步骤（1）所述丙烯酸酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸苄酯中的一种，优选丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。环丙醇和丙烯酸酯的摩尔比1:1.1~1.5，优选1:1.3；进一步的，在所述步骤（2）所述的碱性金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种；进一步的，在所述步骤（3）所述的在甲苯溶液中与叔丁醇加热温度为100~120
º
C,底物与甲苯溶和叔丁醇的重量比为1：5~10：3~5；进一步的，在所述步骤（4）所述的酸为三氟乙酸或氯化氢
‑
有机溶剂溶液，优选三氟乙酸；有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环或乙腈中的一种，优选二氯甲烷。
附图说明
[0015]图1本专利技术化合物I核磁图谱。
[0016]图2本专利技术化合物III核磁图谱。
[0017]图3本专利技术化合物IV核磁图谱。
[0018]本专利技术的有益效果是：本专利技术基于商品化的环丙醇来合成环丙氧基乙胺，不需要用危险的金属试剂来构建环丙基环，也不需要用钠氢等危险的试剂来完成醚化反应。提出经加成反应和柯提斯重排反应来合成环丙氧基乙胺的新方法，不使用危险反应和危险试剂，反应过程容易平移到大规模生产，整个反应路线整体收率高，产品纯度高，成本相对更低，三废少。
具体实施方式
[0019]下面结合具体实施例对本专利技术进一步说明，这些实例不应解释为对本专利技术的限制。
[0020]实施例1（1）：化合物I（3
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环丙氧基丙酸乙酯）的合成在5L三口瓶中依次加入2L二甲基亚砜、235g（4.1mol）环丙醇和丙烯酸乙酯610g(6.1mol)，搅拌，常温水浴冷却下加入80mL5N氢氧化钠水溶液（0.4mol）。加完后反应液室温搅拌反应40小时。反应液倒入5L水中，搅拌，用二氯甲烷提取（3L
×
3）。合并有机相，依次用水和饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品（680g,收率~100%），油状物，直接下一步反应。取少量产品柱层析分离得纯品，核磁图谱参见图1，1H
‑
NMR(400MHz本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）环丙醇和丙烯酸酯在氢氧化钠水溶液和DMSO中室温搅拌反应得到化合物I ; (2)化合物I 经碱性金属氢氧化物水解得到化合物II ；(3)化合物 II与叠氮磷酸二苯酯反应生产酰基叠氮化合物，酰基叠氮化合物未经提纯，直接在甲苯溶液中与叔丁醇加热，经柯提斯重排反应得到化合物III；（4）化合物III经酸脱叔丁氧羰基保护得目标产品IV；其反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述丙烯酸酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸苄酯中的一种。3.根据权利要求1所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：环丙醇和丙烯酸酯的摩尔比1:1.1~1.5。4.根据权利要求2所述的一种含环丙氧基乙胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述丙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，袁伟芳，
申请(专利权)人：康化上海新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：