一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、应用技术

本发明专利技术公开了一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、应用，属于医药技术领域。本发明专利技术将吡唑并吡啶类似物和磺酰胺类化合物，利用骨架跃迁和拼合原理的化学设计方法有机结合在一起，与现有药物(例如索拉非尼)相比，本发明专利技术的化合物具有更好的抗癌效果。化合物具有更好的抗癌效果。化合物具有更好的抗癌效果。

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新型吡唑并吡啶类似物及其药学上可接受的盐或载体，以及该类化合物用于治疗肝癌的应用。

技术介绍

[0002]世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的最新《世界癌症报告》显示全球癌症新发病例达到1929万，癌症死亡996万人，其中肝癌死亡人数位居全球第三，是导致癌症相关死亡的三大原因之一。尽管在肝癌的诊断和治疗方面取得了较大进展，但是肝癌预后较差，且容易发生转移和耐药，其死亡率仍然较高。因此，开发安全、高效、创新性的肝癌靶向药物具有重要的意义。

技术实现思路

[0003]针对现有技术的不足，本专利技术提出了一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、应用。本专利技术的制备方法将吡唑并吡啶类似物和磺酰胺类化合物，利用骨架跃迁和拼合原理的化学设计方法有机结合在一起，获得更高活性和更好生物利用度的新型抗肝癌生物活性化合物。
[0004]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0005]一种吡唑并吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0006]步骤1：取化合物3、无水磷酸钾、N,N
‑
二甲基甲酰胺和蒸馏水，以及化合物1或化合物2，在气体保护下加热，加入四
‑
三苯基磷钯进行混合反应；
[0007]步骤2：冷却后加入氯化铵溶液，经过萃取、干燥、抽滤浓缩，在经过洗脱、硅胶柱层析分离纯化得到化合物4或者化合物5；获得化合物4时转至步骤3，获得化合物5时转至步骤4；
[0008]步骤3：冰浴下，将化合物4和氢氧化钠的二氯甲烷混合液，再加入三种苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，混合反应，经过萃取、干燥、抽滤浓缩，在经过洗脱、硅胶柱层析分离纯化得到化合物A；
[0009]步骤4：冰浴下，将化合物5、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶的二氯甲烷混合，加入三种苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，混合反应，经过萃取、干燥、抽滤浓缩，在经过洗脱、硅胶柱层析分离纯化得到化合物B；
[0010]其中，所述化合物A结构式为：
[0011][0012]所述化合物B结构式为：
[0013][0014]其中，R为H、4
‑
F或者4
‑
CF3；
[0015]化合物1结构式为：
[0016]化合物2结构式为：
[0017]化合物3结构式为：
[0018]化合物4结构式为：
[0019]化合物5结构式为：
[0020]可选地，所述步骤1完成后通过薄层色谱法检测反应。
[0021]可选地，所述步骤2中的萃取过程中使用乙酸乙酯作为萃取剂。
[0022]可选地，所述步骤2、步骤3和步骤4中的洗脱过程中使用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂。
[0023]可选地，所述步骤3和步骤4中的萃取过程中使用二氯甲烷作为萃取剂。
[0024]本专利技术的第二方面，涉及一种吡唑并吡啶类化合物，结构式为：
[0025]或者
[0026]R为H、4
‑
F或者4
‑
CF3。
[0027]本专利技术的第三方面，涉及上述的化合物在制备抗肝癌药物中的应用。
附图说明
[0028]下面结合附图对本专利技术作进一步的说明。
[0029]图1为本申请的化合物的合成路线图；
[0030]图2为本申请的化合物E5的氢谱图；
[0031]图3为本申请的化合物E5的碳谱图；
[0032]图4为本申请的化合物抗癌细胞增殖效应的实验结果；
[0033]图5为本申请的化合物抗癌细胞迁移侵袭效应的实验结果；
[0034]图6为本申请的化合物促癌细胞凋亡效应的实验结果。
具体实施方式
[0035]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0036]实施例一：
[0037]本实施例中公开了一种化合物A，其结构式为：
[0038][0039]其中，R为H、4
‑
F或者4
‑
CF3。
[0040]具体地，在本实施例中公开了化合物A的制备方法，如图1所示，具体可以包括以下步骤：
[0041]将化合物1(1g,5mmol)，化合物3(1.25g,6mmol),无水磷酸钾(K3PO4,1.59g,7.5mmol),N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF,60mL)和蒸馏水(40mL)加入到250mL的圆底烧瓶中，氮气保护下反应30分钟。然后加入四
‑
三苯基磷钯(Pd(PPh3)4,289mg,0.25mmol),100℃下反应2小时。薄层色谱法(TLC法)检测反应完全，冷却后加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:9)为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到浅黄色粉末，产率约为60％。质谱、熔点和核磁数据如下：
[0042]ESI
‑
MS m/z:199.23(M+H)
+
.M.P.:170
‑
172℃.1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)δ11.60(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.47
–
7.43(m,1H),6.42(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),3.87(s,3H).
13
C NMR(101MHz,DMSO
‑
d6)δ147.40,140.39,135.85,127.24,126.60,124.04,120.70,120.41,119.69,99.69,38.65.
[0043]化合物E1
‑
E3的制备
[0044]冰浴下，将化合物4(198mg,1mmol)和氢氧化钠固体(100mg,2.5mmol)的二氯甲烷(DCM,5mL)混合液置于100mL圆底烧瓶中，缓慢加入三种苯磺酰氯(4
‑
H,4
‑
F or 4
‑
CF3,2mmol)的二氯甲烷溶液，在该温度下继续反应2小时。薄层色谱法(TLC法)检测反应完全，用2mol/L的盐酸溶液调节pH至弱酸性，用二氯甲烷萃取三遍，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:9)为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到浅黄色粉末，产率约为70
‑
75％。
[0045]质谱、熔点和核磁数据如下：
[0046]化合物E1：ESI
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：取化合物3、无水磷酸钾、N,N
‑
二甲基甲酰胺和蒸馏水，以及化合物1或化合物2，在气体保护下加热，加入四
‑
三苯基磷钯进行混合反应；步骤2：冷却后加入氯化铵溶液，经过萃取、干燥、抽滤浓缩，在经过洗脱、硅胶柱层析分离纯化得到化合物4或者化合物5；获得化合物4时转至步骤3，获得化合物5时转至步骤4；步骤3：冰浴下，将化合物4和氢氧化钠的二氯甲烷混合液，再加入三种苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，混合反应，经过萃取、干燥、抽滤浓缩，在经过洗脱、硅胶柱层析分离纯化得到化合物A；步骤4：冰浴下，将化合物5、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶的二氯甲烷混合，加入三种苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，混合反应，经过萃取、干燥、抽滤浓缩，在经过洗脱、硅胶柱层析分离纯化得到化合物B；其中，所述化合物A结构式为：所述化合物B结构式为：其中，R为H...

【专利技术属性】
技术研发人员：余盼，曹伟娅，余海洋，夏艾芯，严瑞卿，王元，谈新兰，
申请(专利权)人：安徽理工大学，
类型：发明
国别省市：