本发明专利技术涉及罗苏伐他汀（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟庚－６－烯酸钙盐及其结晶中间体的制备方法。本发明专利技术阐述通过分离式（８）或式（１０）结晶化合物从式（７）化合物制造用作ＨＭＧＣｏＡ还原酶抑制剂的（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟庚－６－烯酸钙盐的方法，其中Ａ为缩醛或缩酮保护基，而Ｒ为烷基。本发明专利技术同样阐述了式７、式８及式１０结晶中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对化学方法的改进，尤其是制造(￡)-7-嘧啶-5-基](3尺55>3,5-二羟庚-6-烯酸 钙盐(l)的化学过程(下述)，该钙盐可用于生产在治疗(特别是)高胆固 醇血症、高脂蛋白血症及动脉硬^b症方面有用的药物。本专利技术同样涉 及用于该化学方法的结晶中间体。<formula>formula see original document page 6</formula>背景4支术化合物(￡)-7-嘧啶 -5-基](3&55)-3,5-二羟庚-6-烯酸的钠盐(3)及钙盐(l)(在下文中称为'药 剂，)公开于欧洲专利第0521471号中。本专利技术同样阐述如下面的流程1 所示通过二羟基酯(2)及钠盐(3)合成钙盐(1)的方法。然后收集如此形 成的4丐盐且干燥，如需要可进一步处理。<formula>formula see original document page 7</formula>流程1我们的国际专利申请WO 00/49014同样阐述了 )从化合物 (E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙 烯基K4R,6S)-2,2-二曱基二氡杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(BEM) (4) 通过钠盐(3)得到钙盐(1)的可供选择的路径，其作为例示如下面的流程 2所示二乙基甲氣基柳)烷 硼氬化钠<formula>formula see original document page 8</formula>1. NaCI, HCI, -5。C2. 甲胺 水流程2如WO 00/49014所述，从BEM(4)至4丐盐(1)的转化可通过甲基胺 盐(5)来实行，如流程2所示。该中间结晶曱基胺盐的分离使得可以通 过在最终形成(无定性)4丐盐之前重结晶来純化。然而，甲基胺盐的形 成将一另外步骤引入至该方法中，对于制备而言这通常是不合要求的 (举例而言因为额外的成本及引入另外杂质的可能性)。流程2中从BEM(4)到钠盐(3)的转化以两个步骤发生，如下面的 流程3所示。流程3用盐酸处理将缩醛水解为二醇(6)(本文中称为BED),然后用氪氧化钠处理将该酯水解得到母体羧酸的钠盐(3)。在阐述于WO 00/49014的方法中并不分离中间化合物BED(6)。)欧洲专利第0521471号中描述了类似的甲酯(2)为糖浆，因此，用类推的方法，并不期望BED(6)的分离为该方法提供任何益处。然而，我们惊讶地发现，BED及其它(1-6C)烷基酯类似物一般为结晶化合物，其可有利于分禹及重结晶，因此，排除分离诸如甲基胺盐等中间体盐以便使纯化得以进行的必要性。
技术实现思路
因此，本专利技术提供制造(￡)—7-嘧啶-5-基](3尺,55)-3,5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括a)酸解式(7)化合物中的缩醛保护基并分离所得到的式(8)结晶化合物，其中A为縮醛或缩酮保护基，而R为(1-6C)烷基;b) 任选重结晶式(8)化合物；c) 水解化合物(8)中的酯基团，得到二羟基羧酸酯衍生物(9)(其中M为氢或除钙以外的金属相反离子)或式(l)化合物；及Fd)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。本专利技术另 一方面提供式(8)结晶化合物。另外，我们发现某些为BEM(4)类似物的式(7)化合物同样是晶状的，且其本身为有用中间体，若需要可重结晶以改进该原料的质量。这些结晶化合物为新型化合物且各自独立提供本专利技术另 一方面。由此，本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-《2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二曱基二氧杂环己烷-4-基)乙酸曱酯，其具有于20=9.5、 13.6及17.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于26=5.7、 9.5、 13.6、 17.5、 19.9及22.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯,其具有于26=5.7、 8.7、 9.5、 13.6、 17.5、 19.0、9.9、 20.8、 21.8及22.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一 方面提供结晶(E)-(6- {2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷_4—基)乙酸甲酯，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷_4-基)乙酸乙酯，其具有于20=15.9、 18.4及19.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二曱基二氧杂环己烷—4—基)乙酸乙酯，其具有于20=15.9、 18.4、 19.5、 23.0、 24.3及25.0有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一 方面提供结晶(E)-(6- {2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2，2-二甲基二氧杂环己烷—4—基)乙酸乙酯，其具有于26=5.9、 8.0、 12.2、 15.9、 18.4、 19.5、19.7、 23.0、 24.3及25.0有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R，6S)-2,2-二曱基二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-。密啶-5-基]:乙烯基K4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙.酯,其具有亍20=7.8、 11,6及15.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(EH6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基》(4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有亍20=6.9、 7.0、 7.8、 8.7、 ]1.6及]5.5有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另一方面提供结晶(E)-(6-(2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于20=6.9、 7.0、 7.8、 8.7、 10.4、 ]].6、13.0、 14.7、 15.5及20.2有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(￡>(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基X4R,6S)-2，2-二曱基二氧杂环己烷_4—基)乙酸异丙酯，其具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(E)-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,6S)-2,2-二曱基二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于26=5.3、 7.1及18.9有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一方面提供结晶(巧-(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基》(4R,6S)-2,2-二甲基二氧杂环己烷_4-基)乙酸正己酯，其具有于26=5.3、 7.1、 14.2、 14.8、 18.9及2.4有峰值的X射线粉末衍射图。本专利技术另 一 方面提供结晶(￡>(6-{2-嘧啶-5-基]乙烯基K4R,本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式７结晶化合物，该结晶化合物为（Ｅ）－（６－｛２－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］乙烯基｝（４Ｒ，６Ｓ）－２，２－二甲基［１，３］二氧杂环己烷－４－基）乙酸甲酯，其具有于２θ＝９．５、１３．６及１７．５有峰值的Ｘ射线粉末衍射图： ＊＊＊ ７。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T奥卡达，J霍尔博里，DDP拉凡，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：GB[]
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