用于减轻血管炎症的CD47阻断剂及其联合疗法制造技术

本发明专利技术提供了预防和治疗血管炎症的方法。所述方法包括向人类受试者给予有效剂量的与CD47特异性结合、减轻一种或多种血管炎症指征的药剂。的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减轻血管炎症的CD47阻断剂及其联合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月28日提交的第63/106,794号美国临时专利申请的权益，所述第63/106,794号美国临时专利申请的全部内容通过本专利技术的整体引用，成为本专利技术的一部分。
[0003]联邦政府赞助的研究与开发
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的HL144475的政府资助下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。

技术介绍

[0005]动脉粥样硬化作为全世界心血管(CV)相关死亡的主要原因，是一种在炎症级联反应多个细胞和分子途径的异常参与下发生、持续并失稳的疾病过程。在具有或不具有其他CV风险因素的情况下，暴露于升高的血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，可以启动并驱动动脉壁中的进行性脂质和炎症细胞浸润，这可能导致动脉粥样硬化斑块并发症(如侵蚀、破裂等)、缺血性器官损伤和死亡。
[0006]一般来说，动脉粥样硬化被认为是一种涉及多种生物学途径的复杂疾病。动脉粥样硬化疾病过程自然史的变化，以及对风险因素的不同反应和个体对治疗反应的变化，部分反映了遗传背景的差异及其与导致疾病发生和改变的环境因素的复杂相互作用。动脉粥样硬化疾病也受到心血管系统本身复杂性的影响，其中解剖学、功能和生物学在健康与疾病中都起着重要作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术至少部分涉及减轻受试者体内血管炎症的方法和合成物。本专利技术至少部分基于促胞葬疗法(例如，抗CD47药剂)可用于治疗受试者体内的血管炎症。
[0008]如示例1所述，CD47阻断剂会减少动脉粥样硬化小鼠模型和人类中的动脉FDG摄取量。这些数据提供了促胞葬疗法减少心血管疾病中血管炎症的第一个人类证据。在不受理论约束的情况下，人们相信重新激活巨噬细胞吞噬功能可以清除斑块中的炎症和凋亡组织，并减少斑块易损性。
[0009]在其他方面，本专利技术至少部分提供了促胞葬疗法放大他汀类药物的益处(示例3)。这种观察到的益处不受传统的风险因素(如高血压、血糖和血脂水平)的影响。在不受理论约束的情况下，人们相信由于促胞葬疗法可以降低风险，而无需考虑传统风险途径，因此重新激活斑块内胞葬作用是动脉粥样硬化中残留炎症风险的目标。在某些实施例中，可通过靶向CD47或SIRPα的下游效应分子SHP
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1来实现重新激活胞葬作用。
[0010]示例3中的数据证明了阿托伐他汀通过减少CD47促进胞葬作用，从而产生不依赖脂质的抗动脉粥样硬化作用。CD47
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SIRPα阻断剂和HMG
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CoA还原酶抑制的组合放大了巨噬细胞的吞噬能力，从而进一步防止坏死核心扩散。
[0011]本专利技术提供了预防和治疗受试者体内冠状动脉疾病(CAD)的方法，包括但不限于
减轻血管炎症的方法。所述方法包括向人类受试者给予有效剂量的与CD47特异性结合、减轻一种或多种血管炎症指征的药剂。在某些实施例中，所述方法包括给予与CD47特异性结合的药剂(例如抗CD47抗体)和有效剂量的他汀类药物的组合。在某些实施例中，所述方法包括给予与CD47特异性结合的可溶性高亲和力SIRPα蛋白(在本专利技术中可互换称为“SIRPα多肽”或“SIRPα试剂”)和有效剂量的他汀类药物的组合。在某些实施例中，相对于作为单一疗法给予的抗体或他汀类药物的效应，所述联合疗法提供了协同效应。在某些实施例中，相对于作为单一疗法给予的抗体或他汀类药物的效应，所述联合疗法提供了累加效应。在某些此类实施例中，所述方法是在没有基因检测受试者体内是否存在9p21风险等位基因的情况下进行的。
[0012]本专利技术方法中使用的抗CD47药剂可干扰细胞上CD47与吞噬细胞上SIRPα之间的结合。此类方法可以减少血管炎症。在某些实施例中，合适的抗CD47药剂包括但不限于可溶性SIRPα多肽和抗CD47抗体，其中，术语抗体包括本领域已知的抗体片段及其变体。在某些实施例中，所述抗CD47药剂为抗CD47抗体。在某些实施例中，所述抗CD47抗体为非溶血抗体。在某些实施例中，所述抗体包括人IgG4 Fc区。在某些实施例中，所述抗CD47药剂为可溶性SIRPα多肽。在某些实施例中，可溶性SIRPα多肽包括但不限于与人Fc区序列融合的高亲合力变体SIRPα肽。在某些实施例中，所述Fc区序列为活性人Fc区，例如IgG4 Fc。在某些实施例中，所述高亲合力SIRPα药剂为CV1
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hlgG4、FD6
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hlgG4等。
[0013]在某些实施例中，治疗可包括给予抗CD47药物和一种或多种他汀类药物的协同组合。在某些实施例中，治疗包括给予抗CD47药剂和一种或多种他汀类药物的累加组合。本专利技术显示了他汀类药物，例如阿托伐他汀，通过抑制NFκB1 p50的核转位和抑制CD47的表达来增强胞葬作用。在某些实施例中，本专利技术公开的用于所述方法的目标他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等。在某些实施例中，高亲和力SIRPα药剂与阿托伐他汀联合给药。所述组合的活性剂可单独给药。
[0014]组合中的药剂同时给药，即他汀类药物按一般规定给药(例如，每天)，所述抗CD47药剂以适当间隔给药(例如，每2周、每周、每半周等)。如果给药计划使两种药剂的血清水平同时处于治疗水平，则可以考虑联合使用这两种药物。本专利技术的益处可以是相对于作为单一疗法所需的剂量使用一种或两种药剂的较低剂量，从而减少不良副作用，例如与抗CD47药剂相关的贫血；与他汀类药物使用相关的肌肉疼痛、肝损伤和高血糖等。
[0015]在某些实施例中，所述治疗方法进一步包括监测受试者的血管炎症水平。在某些实施例中，根据此类评估的结果对个体进行治疗，例如，根据结果继续或停止治疗，或者根据结果改变剂量。在某些实施例中，所述血管炎症指征为血管
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FDG摄取量变化。此类变化可按照本领域已知的方式(例如)通过PET/CT扫描进行监测。
[0016]在某些实施例中，在向个体给予治疗有效剂量的抗CD47药剂之前，给予引物剂。合适的引物剂包括红细胞生成刺激剂(ESA)和/或启动(亚治疗)剂量的抗CD47药剂。在给予引物剂并等待一段有效时间提高网织红细胞的产生后，给予有效剂量的抗CD47药剂。可以多种不同的方式给予所述治疗剂量。在某些实施例中，在给予引物剂后给予两个或多个治疗有效剂量。在某些实施例中，治疗有效剂量的抗CD47药剂以两个或多个递增浓度剂量给药，在其他实施例中，剂量等效。
[0017]在某些方面，本专利技术提供了减轻人类受试者体内血管炎症的方法，所述方法包括向受试者给予有效剂量的抗CD47药剂；并监测受试者的血管炎症指征。
[0018]在某些实施例中，所述方法是在没有基因分型检测受试者体内是否存在至少一个9p21风险等位基因的情况下进行的。
[0019]在某些实施例中，所述抗CD47药剂与CD47本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减轻人类受试者体内血管炎症的方法，所述方法包括：向受试者给予有效剂量的抗CD47药剂；以及监测受试者的血管炎症指征。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是在没有基因分型检测受试者体内是否存在至少一个9p21风险等位基因的情况下进行的。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述抗CD47药剂与CD47特异性结合。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中，所述抗CD47药剂为抗体。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述抗体包括IgG4恒定区。6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述抗体在结合后不激活CD47。7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述抗CD47药剂为可溶性SIRPα多肽，可选地，其中，所述SIRPα多肽选自表3中的多肽。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述可溶性SIRPα多肽包括免疫球蛋白恒定区。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述可溶性SIRPα多肽通过免疫球蛋白恒定区实现多聚化。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中，以每周20
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45mg/kg的剂量向受试者给予抗CD47药剂。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中，在至少9周内每周向受试者给予抗CD47药剂。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，进一步包括先向受试者给予启动剂量的抗CD47药剂，再向受试者给予治疗有效剂量的抗CD47药剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中，以1mg/kg的启动剂量向受试者给药。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中，将血管炎症减轻至少10％。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中，将血管炎症减轻至少20％。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中，所述血管炎症指征选自：血管
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FDG摄取量变化、高敏C反应蛋白(hsCRP)、C反应蛋白(CRP)、IL
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6、IL
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8、纤维蛋白原、人血清淀粉样蛋白A(SAA)、结合珠蛋白(Hp)、分泌型磷脂酶A2(sPLA2)、脂蛋白(a)、载脂蛋白B(APOB)与载脂蛋白A1(APOA1)之比和白细胞计数(WBC)。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述血管炎症指征为血管
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FDG摄取量变化。18.根据权利要求17所述的方法，其中，
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FDG摄取量减少至少10％。19.根据权利要求17所述的方法，其中，
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FDG摄取量减少至少20％。20.根据权利要求17所述的方法，其中，
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FDG摄取量的减少以最大标准摄取值(SUV)和/或最大靶本底比值(TBR)作为衡量指...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：小利兰斯坦福大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：