【技术实现步骤摘要】
一种基于3
’‑
脱氧腺苷经化学修饰改性的具有抗癌效应的化合物
[0001]本专利技术是2022年07月12日提交的202210818492X一种基于虫草素经衍生化具有抗肿瘤效应的化合物的分案申请。
[0002]本专利技术属于生物医药领域,具体涉及一种基于虫草素经衍生化的化合物及其制备方法与在制备防治细胞功能性损伤发生变异的相关疾病产品中的应用。
技术介绍
[0003]随着外部环境刺激及细胞损伤累积,机体内细胞适应性发生变化,一种是细胞适应性丧失,最终演变为衰老,另外一种是细胞适应性异常增强,转变为癌症。其中癌症是危害人类生命健康的一种常见疾病,全世界癌症发病率及死亡率一直呈上升趋势。目前,对于恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术、放疗及化疗等,其中化疗主要以合成药物为主。化疗药对于肿瘤的抑制效果值得肯定,也是对恶性肿瘤较为有效而又普遍使用的治疗方法之一,但其毒副作用广泛而严重,且存在耐药问题。此外,化疗药对肿瘤细胞与正常细胞的选择性较差,在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时也能损伤正常细胞的生长,且会对心、肝、肾及神经系统功能产生直接的影响,对人体产生一定的毒性。因此,寻找低毒高效的抗肿瘤药物在肿瘤治疗中显得十分必要。
[0004]核苷作为最重要的人体内源性化合物之一,在机体代谢过程中发挥着重要的作用。通过对核苷类化合物进行改性及衍生化是制备抗肿瘤药物的主要途径之一,目前市面上的核苷类抗肿瘤药物包括呋咯地辛、氟达拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、磷酸氟达拉、曲沙他滨等。虫草素(3
’‑
脱氧 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物;其中,R1选自氢,磷酸基,取代的磷酸酯基,膦酸基,取代的膦酸酯基,烷基醇基,氨基酸烷基酯基,氨基酸烷基醇酯基,烷基酸烷基酯基,或环烷基多元醇基;所述取代为烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳氧基,氨基酸酯酰胺基,烷基酯基、烷基酸甲酯氧基中任意一种或多种官能团取代;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢,氟,氯,或叠氮基;R4选自羟基,氰基,β
‑
酰胺
‑
γ
‑
环磺酰氧基,氨基酸羧酸酯基,氨基酸烷基酯膦酸苯酯基,或氨基酸烷基酯磷酸苯酯基;R5选自氢,溴乙烯基,巯基,甲基,氟,或氯;R6选自氨基,取代的甲酰胺基;所述取代为烷基、芳基、环烷基、呋喃基、吡啶基中的任意一种或多种官能团取代;R7选自氢,或异丙基氨基;且不存在R1、R2、R3、R5、R7选自氢、R4选自羟基、R6选自氨基的情况;且不存在R1为R
116
所示的基团,R2选自氢,R3选自氢,R4选自羟基,R5选自氢,氟,或氯,R6选自吡啶甲酰胺基或氨基,R7选自氢的情况;2.根据权利要求1所述的虫草素衍生物,其特征在于,R1选自氢,如R
11
‑
R
17
所示的磷酸基,磷酸二乙酯基,磷酸二正丙酯基,磷酸二异丙酯基,磷酸二异丁酯基,磷酸二正丁酯基,或磷酸二异丁酰氧基甲氧基,如R
18
‑
R
111
所示的膦酸基,膦酸三氟乙酯基,膦酸二异丁酰氧基甲氧基,或膦酸新戊酰氧基甲氧基,如R
112
‑
R
113
所示的环膦酰基三氟乙醇酯乙二醇酯基,或环膦酰基乙二醇酯基,如R
114
‑
R
116
所示的(R)
‑
磷酰基异亮氨酸甲酯苯酯基,(S)
‑
磷酰基异亮氨酸甲酯苯酯基,或磷酰基丙氨酸异丙酯苯酯基,如R
117
‑
R
122
所示的羟基乙基,1,3
‑
二羟基
‑2‑
丙基,丙氨酸乙酯基,异亮氨酸乙酯基,异亮氨酸
‑
1,3
‑
丙二醇酯基,或甘氨酸乙酯基,或如R
123
‑
R
125
所示的二碳酸二甲酯
‑
丙二酯基,2
‑
异丙氧基六氢环戊烷[d][1,3,2]二氧磷蛋白
‑7‑
醇基,或1
‑
羟甲基
‑
2,3
‑
二羟基
‑4‑
环戊基;
优选地,R4选自R
41
‑
R
47
所示的羟基,氰基,β
‑
酰胺
‑
γ
‑
环磺酰氧基,2
‑
氨基
‑
丙酰氧基,2
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
丁酰氧基,磷酰氧基丙氨酸甲酯苯酯基,或膦酰胺基异亮氨酸甲酯苯酯基;优选地,R6选自氨基,或如R
61
‑
R
616
所示的乙酰胺基,丁酰胺基,辛酰胺基,十二烷基酰胺基,十八烷基酰胺基,异丙酰胺基,异丁酰胺基,新戊酰胺基,2
‑
乙基正丁酰胺基,3,3
‑
二甲基
‑
丁酰胺基,环己基甲酰胺基,环戊基甲酰胺基,苯甲酰胺基,呋喃甲酰胺基,吡啶甲酰胺基,或十六烷基酰胺基;
3.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自R
110
‑
R
111
、或R
114
‑
R
116
所示的基团;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢;R4选自氰基或羟基;R5选自氢,溴乙烯基,巯基,甲基,氟,或氯;R6选自氨基、或R
615
所示的基团;R7选自氢,或异丙基氨基;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物16或化合物23;4.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自氢或磷酸基;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢;R4选自R
46
、R
47
或R
43
所示的基团;R5选自氢,溴乙烯基,巯基,甲基,氟,或氯;R6选自氨基、或R
615
所示的基团;R7选自氢,或异丙基氨基;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物33、或化合物34;
5.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自R
110
‑
R
111
、或R
114
‑
R
116
所示的基团;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢;R4选自羟基;R5选自巯基;R6选自氨基;R7选自氢,或异丙基氨基;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物19;6.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自R
110
‑
R
111
、或R
114
‑
R
116
所示的基团;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢或氟;R4选自羟基;R5选自氢,氟,或氯;R6选自氨基;R7选自氢,或异丙基氨基;且R3和R5不同时为氢;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物18、或化合物17;
7.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自R
110
‑
R
111
、或R
114
‑
R
116
所示的基团;R2选自氢,或叠氮基;R3选自叠氮基;R4选自羟基;R5选自氢,溴乙烯基,巯基,甲基,氟,或氯;R6选自氨基、或R
615
所示的基团;R7选自氢,或异丙基氨基;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物26、化合物27、或化合物28;8.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自氢、磷酸基、或膦酸基;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢;R4选自R
45
所示的基团;R5选自氢,溴乙烯基,巯基,甲基,氟,或氯;R6选自氨基、或R
615
所示的基团;R7选自氢,或异丙基氨基;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物29、化合物30、化合物31、或化合物32;9.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自磷酸基、或膦酸基;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢;R4选自羟基;R5选自溴乙烯基;R6选自氨基、或R
615
所示的基团;R7选自氢,或异丙基氨基;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物35、或化合物38;
10.根据权利要求1所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,其特征在于,R1选自氢;R2选自氢,或叠氮基;R3选自氢或氯;R4选自羟基;R5选自氢或氟;R6选自R
65
所示的基团;R7选自氢,或异丙基氨基;且R3和R5不同时为氢;优选地,式I所示的虫草素衍生物为化合物21、或化合物22;11.根据权利要求1所述的虫草素衍生物,其特征在于,式I所示的虫草素衍生物选自下述任意一种;
12.一种药物组合物,其包含权利要求1~11中至少一种所述的虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物;以及至少一种免疫检查点抑制剂;优选地,所述免疫检查点抑制剂选自PD
‑
1和/或CTLA4单抗;优选地,所述虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,与免疫检查点抑制剂的质量比为1:0.2~10,优选为1:0.2~8,优选为1:0.2~5,优选为1:0.2~3,优选为1:0.2~2,优选为1:0.5~1.5,优选为1:0.8~1.2,优选为1:1;优选地,所述药物组合物的剂型选自片剂、丸剂、胶囊、滴丸、糖浆、崩解剂、注射剂、缓释剂、或试剂盒。13.权利要求1~11中任一项所述的虫草素衍生物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药,或其代谢物,或权利要求12所述的药物组合在制备防治哺乳动物或人体中细胞功能性损伤发生变异的相关疾病产品中的应用;优选地,所述细胞功能性损伤发生变异的相关疾病为肿瘤;优选地,所述肿瘤包括胃癌,胰腺癌,肝癌,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,结肠直肠癌,食道癌,前列腺癌,黑色素瘤,神经胶质瘤,和卵巢癌;优选地,所述肿瘤为胃癌、胰腺癌、肝癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤和卵巢癌中的任意一种。14.权利要求1~11中任一项所述的虫草素衍生物的制备方法,其特征在于,当式I中,R1选自磷酸基,取代的磷酸酯基,膦酸基,取代的膦酸酯基,烷基醇基,氨基酸烷基酯基,氨基酸烷基醇酯基,烷基酸烷基酯基,或环烷基多元醇基;所述取代为烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳氧基,氨基酸酯酰胺基,烷基酯基、烷基酸甲酯氧基中任意一种或多种官能团取代时;式I所示虫草素衍生物的制备方法包括如下步骤:于有机溶剂中,以化合物I
‑
R
‑
1为原料经化学反应,制得式I所示的虫草素衍生物;式I
‑
R
‑
1中,R2~R7同式I中的R2~R7,或分别独立地选自保护基;当式I中的R1选自磷酸基时,式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于亚磷酸三甲酯
和/或亚磷酸三乙酯中,化合物I
‑
R
‑
1与改性剂三氯氧磷反应,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
1、改性剂和有机溶剂的用量比为1mmol:3~6mmol:15~30mL,优选地,所述反应的温度为
‑
10~5℃,优选地,所述反应的时间为0.5~2h;当式I中的R1选自取代的磷酸酯基时,式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于无水N,N
‑
二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃中,以叔丁基氯化镁为催化剂,化合物I
‑
R
‑
1与改性剂取代的磷酸硝基苯酯反应,所述取代为烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳氧基,氨基酸酯酰胺基,烷基酯基、烷基酸甲酯氧基中任意一种或多种官能团取代,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
1、改性剂、催化剂和有机溶剂的用量比为1mmol:1~3mmol:1~2mmol:9~15mL,优选地,所述反应的温度为20~40℃,优选地,所述反应的时间为2~5h;当式I中的R1选自膦酸基,或取代的膦酸酯基时,式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于无水N,N
‑
二甲基甲酰胺中,以NaH为催化剂,化合物I
‑
R
‑
1与改性剂取代或非取代的对甲苯磺酰氧甲基磷酸酯反应,所述取代为所述取代为烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳氧基,氨基酸酯酰胺基,烷基酯基、烷基酸甲酯氧基中任意一种或多种官能团取代,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
1、改性剂、催化剂和有机溶剂的用量比为0.1mol:0.1~0.15mol:0.2~0.03mol:100~200mL,优选为0.1mol:0.1~0.15mol:0.2~0.03mol:150mL,优选地,所述反应的温度为
‑
20~0℃,优选地,所述反应的时间为0.5
‑
6h;当式I中的R1选自烷基醇基,氨基酸烷基酯基,氨基酸烷基醇酯基,烷基酸烷基酯基,或环烷基多元醇基时,式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于丁酮中,以碳酸钾为催化剂,化合物I
‑
R
‑
1与改性剂反应,所述改性剂为卤素对应取代的烷基醇,氨基酸烷基酯,氨基酸烷基醇酯,烷基酸烷基酯或环烷基多元醇,优选地,所述卤素为溴或氯,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
1、改性剂、催化剂与有机溶剂的用量比为1mmol:0.5~1.5mmol:1~3mmol:5~8mL,优选为1mmol:1mmol:1~3mmol:5~8mL,优选地,所述反应的温度为40~100℃,优选地,所述反应的时间为8~20h。15.权利要求1~11中任一项所述的虫草素衍生物的制备方法,其特征在于,当式I中,R2选自叠氮基时;式I所示虫草素衍生物的制备方法包括如下步骤:于有机溶剂中,以化合物I
‑
R
‑
2为原料进行环化反应,制得中间体I
‑
R
‑
2a,5
‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
1,4
‑
二氧杂吡咯[2.4]庚烷
‑6‑
醇或其衍生物;于有机溶剂中,所得中间体I
‑
R
‑
2a经开环反应,制得式I所示的虫草素衍生物;式I
‑
R
‑
2中,R1、R3~R7同式I中的R1、R3~R7,或分别独立地选自保护基;所述中间体I
‑
R
‑
2a的制备方法优选为:于二氯甲烷中,将化合物I
‑
R
‑
2在五氧化二磷及间氯过氧苯甲酸催化下进行环化反应,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
2、五氧化二磷、间氯过氧苯甲酸与二氯甲烷的用量比为1mmol:1.2~2mmol:2~3mmol:10~20mL,优选地,所述环化反应的温度为20~60℃,优选地,所述环化反应的时间为3~10h;
所述式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于无水二甲基甲酰胺中,所得中间体I
‑
R
‑
2a与叠氮化钠经开环反应,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
2a、叠氮化钠与二甲基甲酰胺的用量比为1mmol:4~5mmol:2~5mL,优选地,所述开环反应的温度为100~120℃,优选地,所述开环反应的时间为12~16h;16.权利要求1~11中任一项所述的虫草素衍生物的制备方法,其特征在于,当式I中,R3选自氟,氯,或叠氮基时;式I所示虫草素衍生物的制备方法包括如下步骤:于有机溶剂中,以化合物I
‑
R
‑
3为原料经化学反应,制得式I所示的虫草素衍生物;式I
‑
R
‑
3中,R1、R2、R5~R7同式I中的R1、R2、R5~R7,或分别独立地选自保护基;当式I中R3选自氟,或氯时,式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于吡啶及二氯甲烷中,将化合物I
‑
R
‑
3与三氟甲磺酸酐反应,制得中间体I
‑
R
‑
3a,5
‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
羟基
‑2‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑3‑
基三氟甲烷磺酸酯或其衍生物;于乙酸乙酯中,将中间体I
‑
R
‑
3a与氢氟酸、三氟化硫或盐酸进行取代反应,制得式I所示的虫草素衍生物;其中,所述中间体I
‑
R
‑
3a的制备方法中,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
3、三氟甲磺酸酐、吡啶及二氯甲烷的用量比为1mmol:1~1.5mmol:0.15~0.2mL:10~20mL,优选地,所述反应的温度为
‑
5~5℃,优选为0℃,优选地,所述反应的时间为1~3h;其中,所述式I所示虫草素衍生物的制备方法中,优选地,将中间体I
‑
R
‑
3a与37%氢氟酸或二乙胺基三氟化硫或盐酸的三乙胺溶液进行取代反应,优选地,所述中间体I
‑
R
‑
3a,37%氢氟酸或二乙胺基三氟化硫或盐酸的三乙胺溶液,与乙酸乙酯的用量比为1mmol:2~3mmol:4~10mL,优选地,所述反应的温度为60~80℃,优选地,所述反应的时间为8~10h;当式I中R3选自叠氮基时,式I所示虫草素衍生物的制备方法优选为:于N,N
‑
二甲基甲酰胺中,将化合物I
‑
R
‑
3在三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯催化下进行环化反应,制得中间体
I
‑
R
‑
3b,4
‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,6
‑
二氧杂环[3.1.0]己烷
‑2‑
基)甲醇或其衍生物;于二甲基甲酰胺中,所得中间体I
‑
R
‑
3b与叠氮化钠经开环反应,制得式I所示的虫草素衍生物;其中,所述中间体I
‑
R
‑
3b的制备方法中,优选地,所述化合物I
‑
R
‑
3、三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯与N,N
‑
二甲基甲酰胺的用量比为10.0mmol:16~28mmol:1.6~2.8mmol:15~50mL,优选为10.0mmol:22mmol:2.2mmol:15~50mL,优选地,所述环化反应的温度为10~60℃,优选地,所述环化反应的时间为1~5h;优选地,所述式I所述虫草素衍生物的制备方法中,所述中间体I
‑
R
‑
3b、叠氮化钠与二甲基甲酰胺的用量比为1mmol:4~5mmol:2~5mL,优选地,所述开环反应的温度为100~120℃,优选地,所述开环反应的时间为12~16h。17.权利要求1~11中任一项所述的虫草素衍生物的制备方法,其特征在于,当式I中,R4选自氰基,β
‑
酰胺
‑
γ
‑
环磺酰氧基,氨基酸羧酸酯基,氨基酸烷基酯膦酸苯酯基,或氨基酸烷基酯磷酸苯酯基时;式I所示虫草素衍生物的制备方法包括如下步骤:于有机溶剂中,以化合物I
‑
R
‑
4为原料经化学反应,制得式I所示的虫草素衍生物;式I
‑
R
‑
4中,R1~R3、R5~R7同式I中的R1~R3、R5~R7,或分别独立地选自保护基;当...
【专利技术属性】
技术研发人员:应汉杰,沈涛,唐成伦,柳东,陈勇,庄伟,朱晨杰,杨朋朋,谭卓涛,
申请(专利权)人:南京工业大学,
类型:发明
国别省市:
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