本发明专利技术公开了一种具有近红外第二窗口吸收荧光的水溶性共轭高分子造影剂、其制备方法及应用，该水溶性共轭高分子造影剂具有如下式III所示的化学结构：本发明专利技术提供的水溶性共轭高分子造影剂具有双亲型的分子结构，含有聚合物主链以及侧链，其中聚合物主链具有供体和受体结构，能够延长共轭骨架中共轭键长度，使吸收红移，提高聚合物的荧光强度，提升活体造影分辨率和对比度；侧链选择带有氨基的PEG分子，通过共价键连接，使近红外二区共轭聚合物具有良好的水溶性，通过增强渗透性和滞留效应实现肿瘤富集，进而实现荧光成像的效果。进而实现荧光成像的效果。进而实现荧光成像的效果。
【技术实现步骤摘要】
水溶性共轭高分子造影剂、其制备方法及应用
[0001]本专利技术涉及纳米生物医学材料领域，特别涉及一种具有近红外第二窗口吸收荧光的水溶性共轭高分子造影剂、其制备方法及应用。
技术介绍
[0002]恶性肿瘤亦称癌症，是人类目前所面临的最大威胁之一，与心脏病、脑血管疾病成为目前导致人类因病死亡前三种疾病。恶性肿瘤由于其种类繁多、复杂性高、早期症状隐蔽等特点导致较高的死亡率。因此，癌症的早期诊断成为了热门研究方向。
[0003]近年来，各种成像技术，包括计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)以及正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)已被用于活体成像。然而，由于空间分辨率和时间分辨率的不足以及安全隐患，很难实现对活体中的多个事件同时进行原位、实时成像。第二近红外窗口(NIR
‑
II，1000
‑
1700nm)的荧光成像是一项新兴的技术，与传统的荧光成像(400
‑
900nm)相比，它具有更深的组织穿透力、更高的空间分辨率和更高的时间分辨率，这是因为它减少了光子的吸收和散射，并且可以忽略组织的自发荧光。
[0004]目前临床批准的有机近红外染料只有亚甲基蓝(MB)和吲哚菁绿(ICG)两种，这两种染料都是小分子，可以快速从体内排出。然而，它们的荧光发射位于NIR
‑
I区域，对体内成像的穿透深度有限。到目前为止，只有少数有机分子在NIR二区区有荧光发射，这些有机分子都是高度疏水、不溶于水的染料，它们必须被包裹在聚合物基质中进行生物成像，其颗粒大小增加到超过肾脏滤过阈值(ca.40kD)。小分子CH1055(8.9kDa)NIR二区有机染料在808nm激发下在约1055nm处发射，具有高水溶性。虽然这种小分子染料在临床前已显示出前景，但制备工艺简单、量子产率高、高分辨率成像质量的近红外二区有机染料的研究仍处于起步阶段，需要提供更多的可靠方案。
技术实现思路
[0005]本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种具有近红外第二窗口吸收荧光的水溶性共轭高分子造影剂、其制备方法及应用。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种具有近红外第二窗口吸收荧光的水溶性共轭高分子造影剂，该水溶性共轭高分子造影剂具有如下式III所示的化学结构：
[0007][0008]式III
[0009]其中，x＝y＝4～8，m＝30～50。
[0010]本专利技术的水溶性共轭高分子造影剂具有双亲型的分子结构，含有聚合物主链以及侧链，其中聚合物主链具有供体和受体结构，能够延长共轭骨架中共轭键长度，使吸收红移，提高聚合物的荧光强度，提升活体造影分辨率和对比度；侧链选择带有氨基的PEG分子，通过共价键连接，使近红外二区共轭聚合物具有良好的水溶性，通过增强渗透性和滞留(EPR)效应实现肿瘤富集，进而实现荧光成像的效果。该水溶性共轭高分子造影剂的上述特性，使得其用于荧光成像时具有提高信噪比和和成像清晰度的优点。
[0011]本专利技术还提供一种如上所述的具有近红外第二窗口吸收荧光的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，包括以下步骤：
[0012]S1、制备化学结构如下式I所示的聚合物I：
[0013][0014]其中，x＝y＝4～8。
[0015]S2、通过聚合物1与丙烯酸
‑
N
‑
琥珀酰亚胺酯进行原子转移自由基聚合反应，制备化学结构如下式II所示的聚合物2：
[0016][0017]其中，m＝30～50；
[0018]S3、然后将聚合物2脱去琥珀酰亚胺酯，并与甲氧基聚乙二醇氨基进行酰胺化反应，制备得到聚合物3，即所述水溶性共轭高分子造影剂，其结构式如式III所示。
[0019]本专利技术的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，以具有供体
‑
受体结构的具有式I所示结构的聚合物1作为主链，通过原子转移自由基聚合的方式活化，实现氨基的酰胺化反应，合成出侧链末端含有大量PEG的自组装的纳米粒子。通过调整具有式I所示结构的共轭聚合物1的聚合度以及调整端氨基保护的甲氧基聚乙二醇氨基用量控制接枝的聚合度，实现对分子结构和纳米尺寸等性质的调控，实现对靶向性的调节。
[0020]例如，式II所示的结构中，与噻吩环连接的封端基为与苯环连接的封端基团为卤代基，例如为溴基。
[0021]优选的是，所述步骤S1中，所述聚合物I通过将结构式如式Ⅳ所示的单体1、结构式如式V所示的单体2以及结构式如式
Ⅵ
所示的单体3进行施蒂勒偶联反应制备得到，合成路线如下所示：
[0022][0023]具体的，单体1为：4，7
‑
二溴苯并[1，2
‑
c:4，5
‑
c']双([1，2，5]噻二唑，结构式为式Ⅳ；
[0024]单体2为：2，6
‑
二(三甲基锡)
‑
4，8
‑
二(5
‑
(2
‑
乙基己基)噻吩
‑2‑
基)
‑
苯并二噻吩，结构式为式V；
[0025]单体3为：(2，7
‑
二溴
‑
9H
‑
芴
‑
9，9
‑
二基)双(丙
‑
3，1
‑
二基)双(2
‑
溴
‑2‑
甲基丙酸酯)，结构式为式
Ⅵ
。
[0026]优选的是，所述步骤S1具体为：在避光环境下，将单体1、单体2、单体3加入溶剂中完全溶解，然后向所得溶液中通入氮气鼓泡20分钟以上进行除氧处理，向溶液中加入钯催化剂，在氮气保护、80
‑
90℃下反应2
‑
4小时，反应结束后将产物过滤，然后在甲醇中沉降，得到所述聚合物1。其中，钯催化剂优选为双(三苯基膦)二氯化钯(II)，溶剂优选为甲苯。
[0027]优选的是，所述步骤S1中，单体1：单体2：单体3的投料的摩尔比为1：2：1。
[0028]优选的是，所述步骤S1具体为：在避光环境下，将0.2mM单体1、0.2mM单体2、0.1mM单体3加入1mL甲苯中完全溶解，然后向所得溶液中通入氮气鼓泡20分钟以上，向溶液中加入50mg双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在氮气保护、80℃下反应3小时，反应结束后将产物过滤，然后在甲醇中反复沉降，得到所述聚合物1。
[0029]优选的是，所述步骤S2具体为：
[0030]在避光条件下，将聚合物1、丙烯酸
‑
N
‑
琥珀酰亚胺酯加入有机溶剂中，然后加入催化剂，在氮气保护下加入配体五甲基二乙烯三胺，所得混合溶液在80
‑
100℃下反应9
‑
12h，反应结束后将产物过滤，然后在乙醚中本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种水溶性共轭高分子造影剂，其特征在于，该水溶性共轭高分子造影剂具有如下式III所示的化学结构：其中，x＝y＝4～8，m＝30～50。2.一种如权利要求1所述的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、制备化学结构如下式I所示的聚合物1：其中，x＝y＝4～8。S2、通过聚合物1与丙烯酸
‑
N
‑
琥珀酰亚胺酯进行原子转移自由基聚合反应，制备化学结构如下式II所示的聚合物2：
其中，m＝30～50；S3、然后将聚合物2脱去琥珀酰亚胺酯，并与甲氧基聚乙二醇氨基进行酰胺化反应，制备得到聚合物3，即所述水溶性共轭高分子造影剂，其结构式如式III所示。3.根据权利要求2所述的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述聚合物I通过将结构式如式Ⅳ所示的单体1、结构式如式V所示的单体2以及结构式如式
Ⅵ
所示的单体3进行施蒂勒偶联反应制备得到，合成路线如下所示：4.根据权利要求3所述的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体为：在避光环境下，将单体1、单体2、单体3加入溶剂中完全溶解，然后向所得溶液中通入氮气鼓泡20分钟以上，向溶液中加入钯催化剂，在氮气保护、80
‑
90℃下反应2
‑
4小时，反应结束后将产物过滤，然后在甲醇中沉降，得到所述聚合物1。5.根据权利要求4所述的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，单体1：单体2：单体3的投料的摩尔比为1：2：1。6.根据权利要求5所述的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体为：在避光环境下，将0.2mM单体1、0.2mM单体2、0.1mM单体3加入1mL甲苯中完全溶解，然后向所得溶液中通入氮气鼓泡20分钟以上，向溶液中加入50mg双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在氮气保护、80℃下反应3小时，反应结束后将产物过滤，然后在甲醇中反复沉降，得到所述聚合物1。
7.根据权利要求3所述的水溶性共轭高分子造影剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体为：在避光条件下，将聚合物1、丙烯酸
‑
N
【专利技术属性】
技术研发人员：卢晓梅，李力，
申请(专利权)人：中国科学院苏州生物医学工程技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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