氟轻松的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氟轻松的制备方法，涉及化学合成技术领域。氟轻松的制备方法，由烯醇酯反应、6α氟反应、水解反应、缩丙酮反应、9氟反应得到氟轻松。本发明专利技术以曲安西龙水解物为起始原料，经五步反应获得氟轻松，反应条件温和，工艺简单易于控制，环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高，解决了现有合成路线工艺杂质多、操作复杂、试剂毒性大等问题，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。线。

【技术实现步骤摘要】
氟轻松的制备方法
[0001]

[0002]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种氟轻松的制备方法。
[0003]
技术介绍

[0004]氟轻松（FLUOCINONIDE ACETONIDE），化学名称：6α，9
‑
二氟
‑
11β，21
‑
二羟基
‑
16α，17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基) 双(氧)]‑
孕甾
‑
1，4
‑
二烯
‑
3，20
‑
二酮。氟轻松系列产品可用来抢救危重病人，治疗一些危重疾病，如系统性红斑狼疮、难治性肾病、哮喘持续状态、脑水肿等，同时也是器官移植手术抗排异的必备药物。2003年由研究院研制，在我单位试产，经过合成工艺进行了优化，使氟轻松成品质量达到国家药监局标准。2009～2017年经过研究院和生产单位的不断调整合成工艺，提高了产品的收率和质量。
[0005]目前的氟轻松的合成方法：由氟碳21置换物为起始原料，经过双酯、环氧、烯醇酯、6α氟、脱氢、9氟、脱水、氧化、缩丙酮反应制得，该合成路线较长，其中脱氢反应使用了剧毒品，脱水反应高温高压条件苛刻。合成路线产生的工艺杂质多，后处理操作复杂，质量和收率不稳定。
[0006]CN201610768048.6公布了原料羟基化后，再进行五元环双键的选择性氧化，再对氧化后的双羟基保护，然后环氧化六元环双键，氟化开环后脱去羰基保护基团得氟轻松的制备方法。CN201810181914.0提供一种高纯度氟轻松的制备方法，包括以下步骤：（1）11β
‑
羟基
‑
16α,17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基)
‑
双(氧)]‑
21
‑
(乙酰氧基)
‑
6α,9
‑
二氟孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮进行水解反应；（2）11β，21
‑
双羟基
‑
16α,17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基)
‑
双(氧)]‑
6α,9
‑
二氟孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮粗品通过精制，得到11β，21
‑
双羟基
‑
16α,17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基)
‑
双(氧)]‑
6α,9
‑
二氟孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮Ⅰ晶；（3）11β，21
‑
双羟基
‑
16α,17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基)
‑
双(氧)]‑
6α,9
‑
二氟孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮Ⅰ晶精制得到氟轻松成品。CN201410457342.6公布了一种使用丙酮/甲醇溶解醋酸氟轻松粗品，加入活性炭回流，过滤，减压浓缩滤液，冷却出料，相同溶媒洗涤结晶，离心甩干，高温干燥，得醋酸氟轻松精品的方法。
[0007]综合现有的合成路线，存在收率低，纯化难度大，反应条件苛刻以及使用有毒有害试剂等缺点，工业化生产有极大的改进方面。目前文献公开的氟轻松的制备方法均不理想。因此，开发一条收率高、纯度高、反应条件温和、环境污染少、适合工业化生产的氟轻松的工艺路线至关重要。
[0008]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]通过技术人员的不断努力，在技术上实现了突破。本专利技术提供一种氟轻松的制备
方法。该方法反应条件温和，易于控制，对环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高。
[0010]作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种氟轻松的制备方法，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物经烯醇酯反应，得到中间体Ⅰ；(b)中间体Ⅰ经6α氟反应，得到中间体Ⅱ；(c)中间体Ⅱ经双水解反应，得到中间体Ⅲ；(d)中间体Ⅲ经缩丙酮反应，得到中间体Ⅳ；(e)中间体Ⅳ经9氟反应，得到氟轻松。
[0011]进一步的，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物在酸性催化剂作用下与醋酸异丙烯酯反应，得到中间体Ⅰ；
(b)中间体Ⅰ在Selectfluor
®
试剂作用下6位上氟，得到中间体Ⅱ；(c)中间体Ⅱ在碱性条件下发生水解反应，得到中间体Ⅲ；(d)中间体Ⅲ在强酸性条件下发生缩丙酮反应，得到中间体Ⅳ；(e)中间体Ⅳ在氟化氢作用下9位上氟，得到氟轻松。
[0012]进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的温度选自90℃以上。
[0013]进一步的，所述步骤(a)中，所述反应条件应为无水反应。
[0014]进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的溶剂选自酮类溶剂。
[0015]进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合。
[0016]进一步的，所述步骤(b)中，所述选择性氟试剂应分次加入。
[0017]进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的温度选自0~20℃。
[0018]进一步的，所述步骤(c)中，所述碱性条件选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、中的一种或几种的组合。
[0019]进一步的，所述步骤(c)中，所述碱性条件选自强碱。
[0020]进一步的，所述步骤(c)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或几种的组合。
[0021]进一步的，所述步骤(c)中，所述反应的温度选自
‑
5~
‑
15℃。
[0022]进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的溶剂选自酮类溶剂。
[0023]进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合。
[0024]进一步的，所述步骤(d)中，所述酸性条件选自强酸。
[0025]进一步的，所述步骤(d)中，所述反应条件应为无水反应。
[0026]进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的温度选自15~35℃。
[0027]进一步的，所述步骤(d)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种的组合。
[0028]进一步的，所述步骤(e)中，所述氟化物选自氟化氢水溶液、氟化氢的N，N
‑
二甲基甲酰胺溶液中的一种或几种的组合。
[0029]进一步的，所述步骤(e)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟轻松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物经烯醇酯反应，得到中间体Ⅰ；(b)中间体Ⅰ经6α氟反应，得到中间体Ⅱ；(c)中间体Ⅱ经双水解反应，得到中间体Ⅲ；(d)中间体Ⅲ经缩丙酮反应，得到中间体Ⅳ；(e)中间体Ⅳ经9氟反应，得到氟轻松。2.根据权利要求1所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)曲安西龙水解物在酸性催化剂作用下与醋酸异丙烯酯反应，得到中间体Ⅰ；(b)中间体Ⅰ在Selectfluor
®
试剂作用下6位上氟，得到中间体Ⅱ；
(c)中间体Ⅱ在碱性条件下发生水解反应，得到中间体Ⅲ；(d)中间体Ⅲ在强酸性条件下发生缩丙酮反应，得到中间体Ⅳ；(e)中间体Ⅳ在氟化氢作用下9位上氟，得到氟轻松。3.根据权利要求2所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述碱性条件选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种的组合。4.根据权利要求3所述的氟轻松的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐宇，赵兴龙，董立欢，张滢滢，李梦婵，
申请(专利权)人：津药药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：