稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途，其结构由下述通式(I)、(II)、(Ⅲ)和(Ⅳ)表示：其结构新颖，取代的醌咪唑及其鎓衍生物与芳香碳环或杂环稠合并以肟化取代为特征。该衍生物体内体外试验显示出良好的肿瘤细胞生长抑制活性，并表现出优异的选择性，具有良好的抗肿瘤应用前景。另外，其抗病毒和抗菌效果也很好。其抗病毒和抗菌效果也很好。

【技术实现步骤摘要】
稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途；尤其涉及一类针对治疗癌症有用和抗菌抗病毒的醌肟咪唑鎓衍生物及其制备和其新的合成的中间体及其制备。

技术介绍

[0002]含有醌类的化合物在自然界中广泛存在，其中很多具有良好的生物活性，如阿霉素和丝裂霉素C可以作为临床中应用的化疗药物用来治疗多种癌症，紫草素及其衍生物则具有抗炎，抗癌，抗病毒，抗血栓，降血糖，保护肝脏等多种生物活性。合成类含醌药物也有非常广泛的应用，如多柔比星和表柔比星也都是非常好的一线抗癌药物。近年来，含醌类活性物质抗癌活性研究引人关注。氮杂环卡宾是一类活性非常优异、应用非常广泛的金属有机催化剂配体及小分子催化剂，具有高效，易得，易修饰，廉价等特点。这与药物分子的特征高度重合。
[0003]现有文献报道的关于醌类咪唑衍生物的结构修饰主要有两种，一是偶然性的、不成系统的单取代咪唑产物的零星开发(美国专利，US 20090163545 A1 20090625；国际专利，WO 2009023773 A2 20090219，WO 2012149523 A1 20121101),二是在萘醌咪唑2位引入固定基团后再进行咪唑结构修饰，合成2
‑
位取代的萘醌类咪唑非卡宾前体衍生物(日本专利，JP 2014156400 A 20140829；美国专利，US 20150086535 A1 20150326；国际专利，2001060803A1 20010823，2004092160A1 20041028，2012161177A1 20121129，2013148649A1 20131003，2014142220A1 20140918)。本专利技术运用学科融合思维，将醌类化合物与卡宾有机结合并进行肟化，首次设计并合成出一系列具有高效抗癌活性的醌肟咪唑鎓衍生物。

技术实现思路

[0004]目前癌症治疗主要以化疗为主，但是临床使用的化疗药物毒性不容忽视，因此研制出具有高活性且低毒安全可靠的抗癌药物迫在眉睫。本专利技术对醌类药物进行深入的研究发现，醌类化合物的毒性主要来自于醌转化成醌肟所产生的ROS，此外，天然的醌肟产物紫草素具有优良的抗癌活性。因此本专利技术的目的在于提供一类稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途。这些化合物结构新颖，易于制备，体内体外试验显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性较小安全可靠。
[0005]本专利技术的目的是通过以下的技术方案来实现的：
[0006]第一方面，本专利技术涉及一种有下述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的稠合的醌肟咪唑鎓衍生物；
[0007]其结构式如：
[0008]式中记号具有以下意思：
[0009]A环：选自无或有一个或多个取代基的芳环，或无或有一个或多个取代基的杂芳环；
[0010]R1、R2、R3和R4：相同或不同，各自表示
‑
氢原子、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烷基、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烯基、
‑
无或一个或多个取代基的低级炔基、
‑
无或一个或多个取代基的饱和杂环基、
‑
无或一个或多个取代基的环烷基、
‑
无或一个或多个取代基的环烯基、
‑
无或一个或多个取代基的芳基、
‑
无或一个或多个取代基的杂芳基；
[0011]上述A环和R1、R2、R3和R4中的取代基可以选自B组的基团；
[0012]B组：
‑
无或一个或多个取代基的低级链烷基、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烯基、
‑
无或一个或多个取代基的低级炔基、
‑
无或一个或多个取代基的饱和杂环基、
‑
无或一个或多个取代基的环烷基、
‑
无或一个或多个取代基的环烯基、
‑
无或一个或多个取代基的芳基、
‑
无或一个或多个取代基的杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
OR
a
、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
OR
a
、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
OR
a
、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
O
‑
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‑
O
‑
低级亚烷基
‑
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a
R
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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、
‑
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‑
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‑
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‑
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、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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、
‑
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‑
低级亚烷基
‑
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a
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b
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‑
NO2、
‑
CN、
‑
卤素、
‑
CO2R
a
、
‑
COO
‑
、
‑
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a
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b
、
‑
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a
‑
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‑
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‑
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‑
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、
‑
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a
‑
CO
‑
NR
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R
c
、
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稠合的醌肟咪唑鎓衍生物，其结构由下述通式(I)或(II)表示：其中，A环：选自无或有一个或多个取代基的芳环，或无或有一个或多个取代基的杂芳环；R1、R2、R3和R4：相同或不同，各自表示
‑
氢原子、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烷基、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烯基、
‑
无或一个或多个取代基的低级炔基、
‑
无或一个或多个取代基的饱和杂环基、
‑
无或一个或多个取代基的环烷基、
‑
无或一个或多个取代基的环烯基、
‑
无或一个或多个取代基的芳基、
‑
无或一个或多个取代基的杂芳基；且，A环和R1、R2、R3和R4中的取代基选自B组的基团；B组：
‑
无或一个或多个取代基的低级链烷基、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烯基、
‑
无或一个或多个取代基的低级炔基、
‑
无或一个或多个取代基的饱和杂环基、
‑
无或一个或多个取代基的环烷基、
‑
无或一个或多个取代基的环烯基、
‑
无或一个或多个取代基的芳基、
‑
无或一个或多个取代基的杂芳基、
‑
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、
‑
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、
‑
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‑
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‑
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、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
OR
a
、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
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‑
低级亚烷基
‑
OR
a
、
‑
O
‑
低级亚烷基
‑
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a
R
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、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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低级亚烷基
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低级亚烷基
‑
NR
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R
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N(
‑
低级亚烷基
‑
NR
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R
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)2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
卤素、
‑
CO2R
a
、
‑
COO
‑
、
‑
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a
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b
、
‑
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a
‑
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‑
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、
‑
NR
a
‑
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b
、
‑
NR
a
‑
CO
‑
NR
b
R
c
、
‑
OCOR
a
和
‑
COR
a
；R
a
、R
b
和R
c
：相同或不同，各自表示
‑
氢原子、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烷基、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烯基、
‑
无或一个或多个取代基的低级炔基、
‑
无或一个或多个取代基的饱和杂环基、
‑
无或一个或多个取代基的环烷基、
‑
无或一个或多个取代基的环烯基、
‑
无或一个或多个取代基的芳基、
‑
无或一个或多个取代基的杂芳基、
‑
低级亚烷基
‑
(无或一个或多个取代基的5到7元饱和杂环)、
‑
低级亚烷基
‑
(无或一个或多个取代基的环烷基)、
‑
低级亚烷基
‑
(无或一个或多个取代基的芳基)、
‑
低级亚烷基
‑
(无或一个或多个取代基的杂芳基)；其中，取代基指低级烷基或杂烷基；X
‑
：抗衡阴离子，包括卤素离子、磺酸根离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子、碳酸根离子、硫酸根离子等；当取代基上阴离子与咪唑鎓阳离子形成内盐时，X
‑
不存在。2.根据权利要求1所述的稠合的醌肟咪唑鎓衍生物，其特征在于，所述结构式中，A环：选自苯环、萘环或NO2取代的苯环；R1：选自
‑
氢原子、
‑
低级烷基，
‑
低级炔基，
‑
低级烯基、
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基、
‑
低级链烷基
‑
O
‑
芳基、
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基、
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基、
‑
芳基、
‑
5到7元饱和杂环、
‑
杂芳基；R2：选自低级链烷基；R3：选自
‑
氢原子、
‑
低级链烷基、
‑
3到7元饱和环烷基、
‑
杂环基、
‑
芳基、
‑
低级链烷基取代的芳基、
‑
卤素取代的芳基、
‑
杂芳基、
‑
低级链烷基取代的杂芳基、
‑
O
‑
低级链烷基、
‑
S
‑
低级
链烷基、
‑
酰基、
‑
低级烷基取代的酰基；R4：选自
‑
氢原子、
‑
低级链烷基、
‑
低级链烯基、
‑
低级炔基、
‑
芳基、
‑
CN、
‑
3到7元饱和环烷基、
‑
卤素取代的芳基、
‑
低级烷基取代的芳基、
‑
杂芳基、
‑
CO2R
a
、
‑
饱和杂环基、
‑
低级链烷基
‑
OR
a
、
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基、
‑
低级链烷基
‑
S
‑
低级链烷基、
‑
低级链烷基
‑
O
‑
低级链烷基
‑
OR
a
；R
a
为
‑
低级链烷基。3.一种稠合的醌肟咪唑衍生物及其盐酸盐，其结构由下述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)表示：其中，A环：选自无或有一个或多个取代基的芳环，或无或有一个或多个取代基的杂芳环；R1、R3和R4：相同或不同，各自表示
‑
氢原子、
‑
无或一个或多个取代基的低级链烷基、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张万斌，颜德岳，袁晶，张振锋，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：