氘代内酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途技术

本发明专利技术公开了新型氘代内酰胺类化合物，其具有很好的抗病毒活性和药代动力学性质，可用于治疗冠状病毒的感染。还公开了上述氘代化合物的制备方法、组合物及应用。此外，相较于对应的非氘代化合物，本发明专利技术化合物实现了更优的药动学性质和治疗效果。动学性质和治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
氘代内酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类氘代内酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途，并涉及病毒感染的治疗或预防，所述病毒感染为新冠病毒SARS
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CoV
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2、SARS冠状病毒和MERS冠状病毒感染。

技术介绍

[0002]人体内的冠状病毒最早于1960年代在英国被分离出来，病毒因其表面皇冠状的突起物而得名。它可能与人、猪、猫、狗、鼠和鸡的呼吸系统感染相关。
[0003]SARS病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，为β属B亚群冠状病毒。病毒粒子多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突,分布于细胞浆中，呈圆形，病毒直径在80～120nm之间。SARS是一种起病急、传播快、病死率高的传染病，被传染的病人多数都与患者直接或间接接触，或生活在流行区内。
[0004]MERS病毒是一种β属C亚群冠状病毒，全名为中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，简称MERS
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CoV)，感染后引发中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，简称MERS)。MERS
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CoV最早于2012年9月在沙特被发现，早期因与SARS临床症状相似得名“类SARS病毒”，也成为第6种已知的人类冠状病毒，也是过去10年内被分离出来的第3种。
[0005]新型冠状病毒SARS
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CoV
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2是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株，2019年首次被发现并报道，至今仍然在全球多个国家流行肆虐，并在很多国家区域并未得到很好的控制。
[0006]人感染冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡，而且目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。
[0007]Sho Konno等人报告发现了拟肽类3CL蛋白酶抑制剂具有抗SARS
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CoV病毒活性，Bioorg.Med.Chem.2013,21,412
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424；同年在Eur.J.Med.Chem.2013,68,372
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384报道了系列二肽型同靶点化合物作为3CL蛋白酶抑制剂对SARS
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CoV的抑制效果。
[0008]鉴于以上，本领域仍需要开发更多新型3CL蛋白酶抑制剂类化合物，具有较好的抑制活性或药动学性质，同时可实现药物生产放大、质量可控，而本专利技术公开的技术方案恰好解决了上述问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及一类新型氘代内酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途。
[0010]在某些实施方案中，本专利技术涉及一种式1
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13所示的氘代内酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或共晶物：
[0011][0012]其中：
[0013]R1～R2各自独立地为氢或氘，且R1～R2中至少一个是氘。
[0014]优选地，R1～R2均为氘。
[0015]“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物组织接触，没有过度毒性、刺激性、过敏反应的盐.药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，SM Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:2
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19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本专利技术化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱
官能团与合适的有机酸反应单独制备。
[0016]本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)
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或(S)
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或(D)
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或(L)
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。本专利技术包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。
[0017]本专利技术公开了上述式1
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13的制备方法，其选自以下线路1
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线路4中的一种：
[0018][0019]上述路线1
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4中的化合物的基团定义与相应化合物保持一致。
[0020]其中，缩合剂、还原剂、氧化剂可以为一切本领域通用的化合物和或溶剂。优选地，缩合剂可以HATU、DCC、T3P、HBUT、DPPA、HOBt等化合物；优选地，还原剂可以为硼氢化盐(如钠盐、钾盐、锂盐等)、三乙基硅烷、氢气等；优选地，氧化剂可以为Dess
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Martin试剂、氧气、高锰酸钾、臭氧、硫酸等。
[0021]本专利技术公开了药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受载体和上述化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或共晶物。该药物组合物，其特征在于，它包含另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为抗病毒药物。
[0022]本专利技术公开的上述化合物式1
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13或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备3CL蛋白酶抑制剂类药物组合物。
[0023]本专利技术公开了上述药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于制备治疗和预防病毒感染的药物。优选地，其中所述病毒感染是人冠状病毒、新冠病毒SARS
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CoV
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2、SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。
[0024]在各个不同的实施方案中，所述化合物优选具有以下表1中所示的结构之一。
[0025]表1代表性氘代内酰胺类化合物
[0026][0027][0028][0029][0030]在某些实施方案中，本专利技术考虑了包含药学上可接受的赋形剂和本文公开的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂或含水缓冲剂，例如盐水或磷酸盐缓冲剂的形式。
[0031]在某些实施方案中，公开的药物组合物可包含本文公开的化合物和推进剂。在某些实施方案中，推进剂是气溶胶化推进剂，例如压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2
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四氟乙烷、l,1,l,2,3,3,3
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七氟丙烷或其组合。
[0032]在某些实施方案中，本专利技术考虑了包含本文所述的化合物或药物组合物的加压容器或非加压容器。在某些实施方案中，容器是手动泵喷雾器、吸入器、计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、振动筛网喷雾器、喷射喷雾器或超声波喷雾器。
[0033]在某些实施方案中，化合物或药物组合物口服施用、静脉内施用或通过肺部，即肺部施用。
[0034]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途，所述病毒感染例如为新冠病毒SARS
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CoV...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式1
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13所示的氘代内酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或共晶物：其中：R1～R2各自独立地为氢或氘，且R1～R2中至少一个是氘。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1～R2均为氘。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组的化合物或其药学
上可接受的盐：4.一种权利要求1
‑
3任一项所述式I化合物的制备方法，其为以下线路1
‑
线路4中的一种：线路1
线路2线路3线路4上述路线1
‑
4中的化合物的基团定义与权利要求1
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3中所述化合物相一致。5.一种药物组合物，其特征在于，其含有药学上可接受载体和权利要求1
‑
3任一所述化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，孙辉，庄鸿达，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：