基于两种聚合物的控释药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了新型控释药物组合物，其包括至少一种活性剂；小于所述组合物的约８０％ｗ／ｗ的量的包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶溶胀ｐＨ非依赖性聚合物的聚合物体系；任选的其它药学上可接受的赋形剂。还提供了制备这些组合物的方法和使用它们的方法。所述组合物被配制成在延长的时间内提供治疗浓度的活性剂的适当剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型控释(modifiedrelease)药物组合物，它包括至少一 种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或 其衍生物；小于所述组合物的约80%w/w的量的聚合物体系，该体系 包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任 选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间内提 供治疗浓度的一种或多种活性剂。本专利技术还描述了制备这些组合物的 方法和使用这些组合物的方法。所述控释组合物可用于在延长的时间 内提供有效治疗水平的所述一种或多种活性剂。
技术介绍
药物水平可以通过给予更大剂量的按常规方法配制的剂型而保持 在较低水平血浆治疗浓度之上更长的时间，但这种方法可能由于高血 浆药物浓度而产生毒性作用。或者，另一种方法是在一定的时间间隔 下给药，从而导致了药物水平波动，即所谓的峰谷效应。这种方法通 常伴随着几种潜在问题，如大峰(毒性作用)和谷(无活性药物水平) 效应，以及患者顺应性的缺乏，从而导致药物治疗无效或失败。为了 克服这些问题，可以根据以缓释或控释的方式在延长的时间段内释放 药物的目的配制控释组合物。已知统称为他汀类的许多药物能降低血清LDL胆固醇水平。已显 示高LDL胆固醇水平是发生动脉硬化和缺血性心脏病的重要危险因 素。他汀类已经被发现以剂量依赖性的方式降低血清LDL胆固醇水平。 此外，这些药物降低心脏病的另一个危险因素一一血清甘油三酯的水 平。他汀类通过竞争性抑制与胆固醇生物合成相关的酶，3-羟基-3-甲 基戊二酰辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)来降低血清LDL胆固醇水平。通过与该酶的活性部位紧密结合，他汀类阻断了在胆固醇生物合成中的必需步骤，HMGCoA的还原。他汀对胆固醇生物合成的抑制 导致LDL胆固醇的产生和分泌减少。另外，LDL受体，特别是肝中LDL 受体的增量调节导致LDL从血清中消除。因此，通过减少LDL胆固醇 的产生和通过导致LDL胆固醇从血清中消除，他汀类有效降低了总血 清LDL胆固醇水平。阿托伐他汀和辛伐他汀是降胆固醇剂。阿托伐他汀是HMG-CoA 还原酶的选择性和竞争性抑制剂，所述HMG-C0A还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸的限速酶，所述甲羟戊酸是一种包 括胆固醇的甾醇的前体。辛伐他汀是洛伐他汀的前药衍生物。吸收后， 其经过内酯环快速酶水解，形成主要代谢产物，辛伐他汀-^羟基酸。 该代谢产物是HMG-CoA还原酶的强效，可逆和竞争性的抑制剂，所 述HMG-CoA还原酶催化羟甲基戊二酸酯向甲羟戊酸的转化。该转化 在胆固醇生物合成中是早期和限速步骤。辛伐他汀通过肝抑制胆固醇 的产生，并降低总血胆固醇以及血LDL胆固醇水平。他克莫司是由 Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯类免疫抑制剂。尽管确切的 作用机制目前尚不清楚，但其抑制T淋巴细胞的活化。喹硫平是属于 二苯并硫氮杂革衍生物类的影响精神剂。其是脑部多个神经递质受体 5-羟色胺5HTm和5HT2，多巴胺Di和D2，组胺H,及肾上腺素0d和ct2 受体的拮抗剂。奥卡西平是抗癫痫药，其主要通过奥卡西平的10-单羟 基代谢产物(MHD)发挥药理活性。左乙拉西坦是在患有癫痫的成人 和4岁儿童及老年人的癫痫部分性发作的治疗中指示作为辅助治疗的 抗癫痫药。托特罗定是竞争性毒蕈碱受体拮抗剂，并被指示用于治疗 伴有急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症。泛昔洛韦是 抗病毒剂喷昔洛韦的口服给药的前药。其经快速生物转化，成为对1 型(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)及水痘带状疱疹病毒(VZV) 具有抑制活性的活性抗病毒化合物喷昔洛韦。在过去，己进行了多个开发包括不同药物的控释/缓释制剂的尝试。这些控/缓释组合物提供了与常规组合物相比更好的患者顺应性， 因为与一日两次或一日三次的剂型相比，其通常仅需要一天给药一次。美国专利4,444,784描述了被称为辛伐他汀的抗高胆固醇剂，它是 有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。辛伐他汀由Merck & Company, Inc. 在美国和其它地方以商标名ZOCOR⑧销售。美国专利5,916,595描述了 包括压制片芯和外部包衣层的控释制剂，所述压制片芯包含羟基取代 萘化合物的烷基酯，药学上可接受的水可溶胀性聚合物和渗透剂，所 述包衣层完全覆盖所述渗透芯，并且包括以0丄1-0.75:1的重量比和以 0.5-5wt。/。的组合衣料重量使用的pH敏感性包衣剂，通道形成剂和水不 溶性纤维素类衍生物。美国专利5，007,7卯，美国专利5,582,837和美国专利5，972，389描 述了被设计成在延长的时间内向胃和胃肠道递送药理活性剂的口服给 药的缓释剂型。前述专利中所述剂型由含有分散在其中的具有药物的 亲水性水可溶胀性聚合物的颗粒组成。其中有药物分散的聚合物颗粒 吸收水份，导致所述颗粒溶胀，这促进了其在胃部的停留，并且还使 得包含在所述颗粒中的药物可以溶解，并然后从所述颗粒中扩散出来。 所述聚合物颗粒还因为物理溶蚀或降解作用而释放药物。PCT公开WO03035041和WO03035029主要公开了用于连续，缓 慢地给予药理活性剂的控释口服剂型，其中所述组合物包括生物相容 性的亲水性可溶蚀性聚合物的基质，该基质具有并入在其中的活性剂， 其中所述聚合物是在水的存在下溶胀和在数小时的时间内逐渐溶蚀的 聚合物，在与胃液接触后开始溶胀和溶蚀。PCT公开WO200421972描述了包括芯和聚合物膜控包衣的制剂 及在治疗，预防和/或控制一种或多种心血管疾病中使用这些组合物的 方法，所述芯包括至少一种水溶性差的他汀和至少一种表面活性剂， 所述聚合物膜控包衣包括小于50wt。/。的至少一种水溶性或水可渗透性聚合物和大于50wt。/。的至少一种水不溶性或水不可渗透性聚合物。另 一个PCT公开WO2004002445提供了用于活性剂在胃或胃肠道 上部的控制释放的新型胃内滞留型递送体系，所述递送体系为双层剂 型的形式，其中一层(A层)的作用是使所述剂型在胃或胃肠道上部 (空间控制)停留延长的时间，并由低堆密度的药用赋形剂，例如以 单独或组合形式使用的天然，半合成或合成的纤维素类衍生物，乙基 纤维素，尤其是聚环氧乙烷，脂肪酸，氢化油，蜡，紫胶等及其它任 选的药用赋形剂组成。第二层(B层)的作用是延长或控制药物递送(时 间控制)，其由控释基质聚合物，例如合成或半合成纤维素衍生物， 如羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素等和/或天然聚合物或树胶，例如黄 原胶，明胶，丙烯酸衍生物，聚乙酸乙烯酯等及其它任选的药用赋形 剂组成。数种提供在胃中停留时间延长的用于递送活性剂的剂型的尝试先 前已有描述。然而，仍然存在着开发可以提供活性剂的缓慢递送，生 产更简单并且制剂成本低的控释剂型组合物的需求。本专利技术提供了这 种新型控释组合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新型控释药物组合物，它包括至少一种活 性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物或其衍生 物；小于所述组合物的约80%w/w的量的聚合物体系，该聚合物体系 包括其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀pH非依赖性聚合物；任 选的其它药学上可接受的赋形剂；其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型控释药物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂合物，水合物，或其衍生物；小于所述组合物的约８０％ｗ／ｗ的量的聚合物体系，该聚合物体系包含其中至少一种是亲水性的至少两种可溶胀的ｐＨ非依赖性聚合物；任选的其它药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物在延长的时间段内提供治疗浓度的一种或多种活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰什贾殷，库尔昌德吉恩达尔，苏克吉特辛格，桑贾伊博尔德哈内，
申请(专利权)人：万能药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[]