含有烷基-氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物及其用途制造技术

本公开涉及式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物组合物、使用方法和制备方法。本文公开的化合物可用于通过抑制炎性体来抑制IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有烷基
‑
氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年9月4日提交的第63/074,521号美国临时申请的优先权，该临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。


[0003]本公开涉及含有烷基
‑
氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物、其前药和药学上可接受的盐，其可具有炎性体抑制活性，并且因此可用于治疗人或动物体的方法。本公开还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗牵涉炎性体活性的病症如炎性疾病、自身炎性疾病以及自身免疫疾病和肿瘤疾病中的用途。

技术介绍

[0004]自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是由激活的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组分如树突细胞产生的白介素
‑
1(IL
‑
1)。IL
‑
1参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(Masters,S.L.,et.al.,Annu.Rev.Immunol.2009.27:621
–
68)。
[0005]在人类中，22种NLR蛋白根据它们的N
‑
末端结构域分成4个NLR亚家族。NLRA含有CARD
‑
AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR结构域，NLRC(包括NOD1和NOD2)含有CARD结构域，且NLRP含有热蛋白结构域(pyrin domain)。多个NLR家族成员与炎性体形成相关。
>[0006]尽管炎性体激活似乎已经进化为宿主对病原体的免疫性的重要组分，但NLRP3炎性体在其响应内源性无菌危险信号而激活的能力方面是独特的。已经阐明了许多这类无菌信号，并且它们的形成与特定的疾病状态相关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是NLRP3激活的有效触发物。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的胆固醇晶体也可促进NLRP3激活。认识到无菌危险信号作为NLRP3激活剂的作用导致IL
‑
1和IL
‑
18牵涉广泛的病理生理适应症，包括代谢、生理学、炎性、血液学和免疫学病症。
[0007]本公开源于需要提供进一步的化合物，用于特异性调节NLRP3依赖性细胞过程。特别地，需要相对于现有的化合物具有改善的物理化学、药理学和药学性质的化合物。

技术实现思路

[0008]在一些方面，本公开涉及提供式(I)的化合物：
[0009][0010]或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
[0011]R1为其中n
1a
和n
1b
每个独立地是0或1；
[0012]R2为
‑
(CH2)
n2
‑
R
2S
，其中n2为1或2；
[0013]R
2S
为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个R
2SS
取代；
[0014]每个R
2SS
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代；
[0015]R3是任选被一个或多个R
3S
取代的5或6元杂芳基；和
[0016]每个R
3S
独立地为卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。
[0017]在一些方面，本公开提供可通过用于制备如本文所述的化合物的方法或通过用于制备如本文所述的化合物的方法(例如，包括方案1和2中所述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。
[0018]在一些实施方案中，本公开提供包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0019]在一些方面，本公开提供如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法(例如，所述中间体选自实施例1
‑
12中所述的中间体)。
[0020]在一些方面，本公开提供抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)的方法，包括使细胞与有效量的本公开的化合物接触。
[0021]在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或本公开的药物组合物。
[0022]在一些方面，本公开提供本公开的化合物，其用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)。
[0023]在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。
[0024]在一些方面，本公开提供本公开的化合物在制备用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)的药物中的用途。
[0025]在一些方面，本公开提供本公开的化合物在制备用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
[0026]在一些方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。
[0027]在一些方面，本公开提供化合物的方法，包括本文所述的一个或多个步骤。
[0028]除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文明确另有规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和物质类似或等同的方法和物质，但在下文描述合适的方法和物质。本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献以引用的方式并入本文。本文引用的参考文献并非被承认为是要求保护的专利技术的现有技术。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，所述物质、方法
和实施例仅是说明性的，并不旨在进行限制。在本文公开的化合物的化学结构与名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。
[0029]由以下具体实施方式和权利要求将显而易见本公开的其它特征和优点。
具体实施方式
[0030]自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是白介素
‑
1(IL
‑
1)，其由激活的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组分如树突细胞产生，参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(Masters,S.L.et al.,Annu.Rev.Immunol.2009.27:621
–
68)。
[0031]来自IL
‑
1家族的细胞因子是高度活性的，并且作为炎症的重要介体，主要与急性和慢性炎症相关(Sims 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：R1为其中n
1a
和n
1b
每个独立地是0或1；R2为
‑
(CH2)
n2
‑
R
2S
，其中n2为1或2；R
2S
为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个R
2SS
取代；每个R
2SS
独立地为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或氧代；R3是任选被一个或多个R
3S
取代的5或6元杂芳基；和每个R
3S
独立地为卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R1为其中n
1a
和n
1b
每个独立地是0或1；R2为
‑
(CH2)
n2
‑
R
2S
，其中n2为1或2；R
2S
为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个
‑
OH取代；和R3为任选被一个或多个C1‑
C6烷基取代的5或6元杂芳基。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n
1a
和n
1b
均为1。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是
‑
CH2‑
R
2S
。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是
‑
CH2‑
R
2S
；且R
2S
是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被一个或多个
‑
OH取代。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是
‑
(CH2)2‑
R
2S
。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是
‑
(CH2)2‑
R
2S
；且R
2S
是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选被一个或多个
‑
OH取代。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是5至6元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个R
2SS
取代。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是具有一个杂原子的5至6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个R
2SS
取代。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是具有一个杂原子的5元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5元杂环烷基任选被一个或多个R
2SS
取代。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是具有一个杂原子的6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中6元杂环烷基任选被一个或多个R
2SS
取代。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
2SS
是
‑
OH。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被一个或多个R
2SS
取代。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选被一个或多个
‑
OH取代。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是任选被一个或多个
‑
OH取代的四氢呋喃基。19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是四氢呋喃基。20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是被一个或多个
‑
OH取代的四氢呋喃基。21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是四氢吡喃基。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R
2S
是被一个或多个
‑
OH取代的四氢吡喃基。23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是被一个或多个R
3S
取代的5或6元杂芳基。24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的5或6元杂芳基。25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是被一个或多个C1‑
C6烷基取代的吡唑基。26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺瑟拉有限公司，
类型：发明
国别省市：