一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开一种蛋白酶抑制剂化合物及其药物物在制备猫传染性腹膜炎药物中的应用，本发明专利技术提供的化合物具有症状缓率高、症状缓解快、显著降低致死率、复发率低，抗FIPV病毒活性好、选择性高、白球比恢复正常水平时间短、治疗指数高、药效持久等优点。药效持久等优点。药效持久等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，提供一种蛋白酶抑制剂化合物及其药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗治疗猫冠状病毒的方法，尤其是治疗猫传染性腹膜炎的方法。
技术背景
[0002]猫传染性腹膜炎(简称猫传腹，FIP)是一种具有传染性，复杂且严重的猫类高发疾病，整体发病率达10％左右，且最终易导致死亡。该疾病的特征是纤维蛋白性和肉芽肿性浆膜炎、体腔内富含蛋白质的浆液性积液和/或肉芽肿性病变(脓性肉芽肿)，这种致命疾病的病原体是来自猫肠道冠状病毒(FECV)猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)。两种病毒都属于猫冠状病毒(FCoV)。FCoVs是属于Alpha corona virus冠状病毒物种的一部分，主要由核衣壳(N)蛋白、跨膜(M)蛋白和(S)蛋白组成。FECV在猫中是无症状的，但FIPV感染会诱发猫传染性腹膜炎(FIP)。FIP是猫的进行性免疫相关疾病。FIP疾病可以采取"湿"或"干"FIP 的形式。湿FIP与内脏浆膜和网膜的炎症相关，导致流体渗出到腹部和/或胸腔中。干FIP的特征在于诸如肝脏、中枢神经系统或眼睛等薄壁组织器官(paracnchymatous organs) 的肉芽肿性受累。湿或干形式的FIP 的发展总是致命的。FIP是一种免疫介导且难以治疗的病毒感染，死亡率达到100％。猫传腹致死率较高，然而仍缺乏有效的治疗方法。目前，猫传腹的主要治疗药物为免疫抑制药物和抗炎作用药物，如皮质类固醇药物，具有免疫调节作用的干扰素类药物等。这些药物虽然可在一定程度上延长病猫的生命期，但无法治愈。因此，猫传腹也被认为是兽医中已知的最具挑战性的猫传染病之一。因此，开发安全、高效的猫传腹治疗药物具有重要的社会意义和经济价值。
[0003]3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠病毒多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。Paxlovid的作用靶点是3C样蛋白酶（3CLpro），通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制β冠状病毒的复制。
[0004]本分专利技术化合物的作用靶点是3C样蛋白酶（3CLpro），通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制α冠状病毒的复制。
[0005]综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗FIPV的药物。抗FIPV药物不仅是国际抗新病毒研究的热点，也是我国人、畜传染病防治的重要工具。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了提供一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗猫传染性腹膜炎的方法。
[0007]本专利技术提供了一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药：
[0008][0009]其中：
[0010]R1为氘、H；
[0011]R2为CD3、CH3；
[0012]R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基
.
[0013]和/或，
[0014][0015]其中：
[0016]R1为氘、H；
[0017]R2为CD3、CH3；
[0018]R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基
.
[0019]和/或，
[0020][0021]其中：
[0022]n为0～3；
[0023]R1为氘、H；
[0024]R2为CD3、CH3；
[0025]R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基
.
[0026]所述的如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的蛋白酶抑制剂优选具有如下任一结构式所示的结构：
[0027]、、、。
[0028]本专利技术的蛋白酶抑制剂化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本专利技术化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本专利技术的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基胺、苄基胺、2
‑
羟基乙基胺等)。因此，术语化合物的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
[0029]此外，前药也包括在本专利技术的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本专利技术化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
[0030]对于立体异构体，蛋白酶抑制剂化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本专利技术之内，包括其混合物。此外，蛋白酶抑制剂化合物的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本专利技术中。此外，一些所述蛋白酶抑制剂化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物，如水合物和叔丁醇溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本专利技术的范围之内。
[0031]本领域技术人员应理解，任何蛋白酶抑制剂化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。本专利技术所涉及的蛋白酶抑制剂化合物中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例（即超过氘的天然丰度）的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的蛋白酶抑制剂化合物均在本专利技术的保护范围之蛋白酶抑制剂化合物内。例如，可以理解，通过相同或类似于本专利技术实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得
的具有相应氘代率或氘含量的相应蛋白酶抑制剂化合物，均在本专利技术保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本专利技术化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。
[0032本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)感染的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：、、、。2.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎(FIP)的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：、、、。3.一种含有权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)感染的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孝云，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：