制造PPAR-δ激动剂的方法技术

本文描述了制造PPARδ激动剂化合物(E)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造PPAR
‑
δ
激动剂的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月25日提交的美国临时专利申请第63/118,435号的权益，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文中。


[0003]本文描述了制造过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物的方法。

技术介绍

[0004]PPARδ是配体激活转录调控子的核调控性超家族的成员，在全身被表达。PPARδ激动剂诱导与脂肪酸氧化和线粒体生物发生相关的基因。PPARδ还具有抗炎性质。

技术实现思路

[0005]本文描述了制造PPARδ激动剂(E)
‑2‑
(4
‑
((3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(4
‑
(3
‑
吗啉代丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)苯基)烯丙基)氧基)
‑2‑
甲基苯氧基)乙酸(化合物I)及其药学上可接受的盐(例如，钠盐)的方法。
[0006]在一个方面中，本文描述了一种用于制备化合物II的方法：
[0007][0008]所述方法包括：
[0009](1)在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：
[0010][0011]其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；
[0012][0013]其中R是C1‑
C6烷基；并且
[0014]X是Br或I；
[0015]以提供化合物5或其盐：
[0016][0017]其中R是C1‑
C6烷基；
[0018](2)(i)使化合物5与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以提供化合物6：
[0019][0020]其中M是钠、钾或锂；
[0021]以及(ii)使化合物6与合适的酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I：
[0022][0023]以及
[0024](3)在合适的溶剂存在下，使化合物I与氢氧化钠溶液反应，以提供化合物II。
[0025]在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物5或其盐的方法：
[0026][0027]其中R是C1‑
C6烷基；
[0028]所述方法包括：
[0029]在合适的偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：
[0030][0031]其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；
[0032][0033]其中R是C1‑
C6烷基；并且
[0034]X是Br或I；
[0035]以提供化合物5。
[0036]在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物3或其盐的方法：
[0037][0038]其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；
[0039]所述方法包括在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物1与化合物2或其盐反应：
[0040][0041]其中X
’
是Cl、Br或I；
[0042][0043]在一些实施方案中，提供了化合物4
‑
(3
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)吗啉盐酸盐(化合物3b)：
[0044][0045]在一些实施方案中，提供了具有化合物4c的以下结构的化合物：
[0046][0047]在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物4c的方法：
[0048][0049]所述方法包括：
[0050]在合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物4
‑
8与化合物4
‑
4c反应：
[0051][0052]以提供化合物4c。
[0053]在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物4a的方法：
[0054][0055]所述方法包括：
[0056]在合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物4
‑
8与化合物4
‑
4a反应：
[0057][0058]以提供化合物4a。
[0059]通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示了具体实施方案，但仅仅是通过说明的方式给出的，因为根据该详细描述，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
具体实施方式
[0060](E)
‑2‑
(4
‑
((3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(4
‑
(3
‑
吗啉代丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)苯基)烯丙基)氧基)
‑2‑
甲基苯氧基)乙酸(化合物I)是强效的、选择性的和口服生物可利用的PPARδ激动剂。PPAR是核受体超家族的成员，其是调控多个细胞过程的基因表达的配体调节的转录因子。α、γ和δ这三种PPAR被脂质激活，是针对代谢综合征组分的目前药物疗法的靶标。PPARα是贝特类降低甘油三酯(TG)药物的靶标，主要在肝脏中表达，其在肝脏中将参与禁食状态下的脂质氧化中的基因上调。PPARγ在脂肪组织中高度表达并调控脂肪生成和胰岛素敏感性。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，其通过激活PPARγ而增加胰岛素敏感性。相较于PPARα和PPARγ，化合物I对PPARδ表现出显著更高的选择性(分别为前两者的100倍和400倍)，并且作为PPARδ的完全激动剂，而对于PPARα和PPARγ两者仅作为部分激动剂。
[0061]PPARδ控制参与细胞代谢过程中的基因，所述细胞代谢过程诸如葡萄糖稳态、脂肪酸合成和储存以及脂肪酸动员和代谢。PPARδ在几种代谢活性组织(包含肝脏、肌肉和脂肪)中表达。它是骨骼肌中最丰富的PPAR同种型，并且相较于糖酵解II型肌纤维，其在氧化I型肌纤维中有更高的表达。据报道，许多不同的生理和病理因素影响骨骼肌PPARδ含量。短期运动和耐力训练都会导致人类和啮齿动物骨骼肌中PPARδ表达的增加。目前，还没有靶向PPARδ的市售药物。
[0062]小鼠肌肉中PPARδ的基因过度表达和药理学激活均导致线粒体含量高的纤维的数
量增加，并改善脂肪酸氧化。转基因小鼠的骨骼肌中组成型活性PPARδ(VP16
‑
PPARδ)的过度表达预先编程了氧化肌纤维的增加，从而增强了未受训练的成年小鼠的跑步耐力(Wang,Y.
‑
X.,等人(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备化合物II的方法：所述方法包括：(1)在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；其中R是C1‑
C6烷基；并且X是Br或I；以提供化合物5或其盐：其中R是C1‑
C6烷基；(2)(i)使化合物5与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以提供化合物6：
其中M是钠、钾或锂；以及(ii)使化合物6与合适的酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I：以及(3)在合适的溶剂存在下，使化合物I与氢氧化钠溶液反应，以提供化合物II。2.根据权利要求1所述的方法，其中：其中B是硼酸或硼酸酯；并且R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。3.根据权利要求1所述的方法，其中：B是硼酸频哪醇酯；R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中：R是甲基或乙基；并且X是I。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中化合物4是化合物4a或化合物4c：6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述化合物5是：
7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中：步骤(1)的所述偶联催化剂是钯催化剂；步骤(1)的所述合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6
‑
五甲基哌啶、三丁胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)、碳酸氢钠、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、KOAc、Ba(OH)2、Na3PO4或K3PO4；并且步骤(1)的所述合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4
‑
二噁烷、甲苯、水或其组合。8.根据权利要求7所述的方法，其中：步骤(1)的所述偶联催化剂是钯催化剂；步骤(1)的所述合适的碱是Na2CO3；并且步骤(1)的所述合适的溶剂是甲苯和水的混合物。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中：步骤(1)在约77
‑
82℃的温度下进行。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中：步骤(2)(i)的所述合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。11.根据任一权利要求10所述的方法，其中：在步骤(2)(i)中所述化合物5与氢氧化钠反应；并且步骤(2)(i)的所述合适的溶剂是水和乙醇的混合物。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中：步骤(2)(i)在约15
‑
25℃的温度下进行。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中：步骤(2)(ii)的所述合适的酸是乙酸、柠檬酸、草酸、乳酸、盐酸、硝酸或硫酸；并且步骤(2)(ii)的所述合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。14.根据任一权利要求13所述的方法，其中：步骤(2)(ii)的所述合适的酸是乙酸；并且步骤(3)(ii)的所述合适的溶剂是水。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中：在步骤(2)(ii)之前不分离化合物6。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中：步骤(3)的所述合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，进一步包括用金属清除剂处理化合物5。
18.根据权利要求17所述的方法，其中：所述金属清除剂包括SiO2、木炭、L
‑
半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si
‑
thiol、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱氨酸或3
‑
巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。19.一种用于制备化合物5或其盐的方法：其中R是C1‑
C6烷基；所述方法包括：在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；其中R是C1‑
C6烷基；并且X是Br或I；以提供化合物5。20.根据权利要求19所述的方法，其中：B是硼酸酯；并且R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。21.根据权利要求19所述的方法，其中：B是硼酸频哪醇酯；R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。22.根据权利要求19所述的方法，其中：B是硼酸频哪醇酯；并且R是甲基。
23.根据权利要求19
‑
22中任一项所述的方法，其中化合物3或其盐是化合物3b：24.根据权利要求19
‑
23中任一项所述的方法，其中化合物4是化合物4a：25.根据权利要求19
‑
23中任一项所述的方法，其中化合物4是化合物4c：26.根据权利要求19
‑
25中任一项所述的方法，其中化合物5是：27.根据权利要求19
‑
26中任一项所述的方法，其中：所述偶联催化剂是钯催化剂；所述合适的碱是Na2CO3；所述合适的溶剂是甲苯和水的混合物；并且所述反应在约77
‑
82℃的温度下进行。28.根据权利要求19
‑
27中任一项所述的方法，进一步包括用金属清除剂处理化合物5。29.根据权利要求28所述的方法，其中：所述金属清除剂包括SiO2、木炭、L
‑
半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si
‑
thiol、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱氨酸或3
‑
巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。30.根据权利要求19
‑
29中任一项所述的方法，进一步包括(i)使化合物5与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以提供化合物6：其中M是钠、钾或锂以及(ii)使化合物6与合适的酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I：31.根据权利要求30所述的方法，其中：在步骤(i)中化合物5与氢氧化钠反应；步骤(i)的所述合适的溶剂是水和乙醇的混合物；并且步骤(i)在约15
‑
25℃的温度下进行。32.根据权利要求30或31中任一项所述的方法，其中：步骤(ii)的所述合适的酸是乙酸；并且步骤(ii)的所述合适的溶剂是水。33.根据权利要求30
‑
32中任一项所述的方法，其中：在步骤(ii)之前不分离化合物6。34.根据权利要求31
‑
33中任一项所述的方法，进一步包括在合适的溶剂存在下，使化合物I与氢氧化钠溶液反应，以提供化合物II。35.根据权利要求34所述的方法，其中：所述合适的溶剂是水、乙醇和乙酸乙酯的混合物。36.通过根据权利要求1
‑
18或30
‑
35中任一项所述的方法获得的化合物(E)
‑2‑
(4
‑
((3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(4
‑
(3
‑
吗啉代丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)苯基)烯丙基)氧基)
‑2‑
甲基苯氧基)乙酸钠。37.通过根据权利要求19
‑
29中任一项所述的方法获得的化合物(E)
‑2‑
(4
‑
((3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(4
‑
(3
‑
吗啉代丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)苯基)烯丙基)氧基)
‑2‑
甲基苯氧基)乙酸甲酯或其
盐。38.一种用于制备化合物3或其盐的方法：其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根所述方法包括在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物1与化合物2或其盐反应：其中X
’
是Cl、Br或I；39.根据权利要求38所述的方法，其中：B是硼酸酯。40.根据权利要求38所述的方法，其中：B是硼酸频哪醇酯。41.根据权利要求38
‑
40中任一项所述的方法，其中：X
’
是Br。42.根据权利要求38
‑
41中任一项所述的方法，其中化合物1是：43.根据权利要求38
‑
42中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：雷内奥制药公司，
类型：发明
国别省市：