本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物以及一种用于预防或治疗由金黄色葡萄球菌感染引起的血栓性疾病的组合物。根据本发明专利技术，即使用抗原的最小组合，通过使用针对金黄色葡萄球菌毒素的抗体的交叉反应性可以彻底抑制金黄色葡萄球菌毒素的细胞溶解。本发明专利技术还可以作为一种有效的治疗组合物，通过诱导调理吞噬作用和有效地控制受感染的受试者的血液凝固，来全面消除或缓解由感染引起的综合病理状况，而不是逐个地改善由金黄色葡萄球菌感染引起的个体症状。金黄色葡萄球菌感染引起的个体症状。金黄色葡萄球菌感染引起的个体症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的新型组合物
[0001]本专利技术涉及一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的新型组合物，其包含作为活性成分的来源于金黄色葡萄球菌的毒素的特定组合。
[0002]
技术介绍
[0003]金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种革兰氏阳性菌，可引起人体皮肤、软组织和血流的严重感染，并可能通过多种途径演变成耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，其对β
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内酰胺类抗生素甲氧西林具有耐药性。MRSA感染治疗困难，预后差，社会成本高。
[0004]金黄色葡萄球菌(S.aureus)双组分杀白细胞素(BCL)是一种重要的毒力因子，属于成孔毒素(PFT)家族。每个BCL都有两个亚基，分类为宿主细胞靶向S成分(用于色谱柱中的缓慢迁移：LukS
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PV、LukE、HlgA、HlgC和LukA)和聚合F成分(用于色谱柱中的快速迁移：LukF
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PV、LukD、HlgB和LukB)。另一方面，LukAB作为预组装的可溶性异质二聚体分泌，金黄色葡萄球菌的α
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毒素(Hla)是形成β
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桶PFT的单一成分。
[0005]金黄色葡萄球菌BCL毒素和Hla通过与宿主细胞表面特异性表达的受体结合，诱导宿主细胞(例如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和红细胞(RBC))溶解。LukSF
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PV和HlgCB使用C5aR1和C5aR2作为受体，LukED用CCR5、CXCR1和CXCR2作为受体，以及HlgAB和LukED用CXCR1和CXCR2作为受体，但也可能用CCR2和DARC(趋化因子Duffy受体)受体，同时LukAB与CD11b结合。Hla识别在RBC、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞(如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和T细胞)的细胞膜中表达的ADAM10蛋白。
[0006]迄今为止，为预防侵袭性金黄色葡萄球菌感染而开发的疫苗的所有人体临床试验都失败了。尽管大多数疫苗产生了针对金黄色葡萄球菌表面抗原的高滴度调理素抗体，但由于对宿主免疫机制和金黄色葡萄球菌感染机制的不完全了解以及缺乏能够诱导人类对金黄色葡萄球菌的可持续长期免疫，它们最终没有被开发成有效的疫苗。
[0007]最近，已采用两种新方法来开发金黄色葡萄球菌疫苗。第一种方法是使用金黄色葡萄球菌表面抗原通过免疫产生的抗体诱导调理吞噬作用。产生的抗体有望与细菌表面结合并杀死细菌，但这些基于调理素抗体的候选疫苗在临床试验中无效，一些候选疫苗在实际发生金黄色葡萄球菌感染时显示出有害结果(Fowler VG等人,2013,Jama 309:1368
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78)。另一种方法是使用金黄色葡萄球菌类毒素作为候选疫苗，这种策略是通过用多种类毒素抗原免疫来诱导中和抗体。
[0008]据报道，共有11种成分(包括5种金黄色葡萄球菌BCL和Hla(α
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毒素))特异性识别5种不同的受体家族，即趋化因子受体、补体受体、CD11b受体、DARC受体和ADAM 10受体，它们分别在宿主细胞和红细胞中表达(Wilke GA等,2010,美国科学院院报(Proc Natl Acad Sci USA)107:13473
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8)。在使用活性毒素成分的免疫中，这些成分由于其毒性而难以用作疫苗，并且用所有11种类毒素蛋白进行免疫牵涉到生产上的困难。
[0009]因此，本专利技术人已尝试寻找用于广泛阻断11
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毒素介导的细胞毒性的候选毒素与免疫产生的抗体的最有效组合。此外，本专利技术人通过探索能够在感染对象内最好地诱导调理吞噬作用和最有效地控制血液凝固的蛋白质片段和其组合，来尝试开发一种实用的预防性疫苗或治疗剂，其能够全面去除或减轻由感染引起的综合病理状况，而不是逐步改善由金黄色葡萄球菌感染引起的个体症状。
[0010][0011]通过本说明书，参考并引用了许多出版物和专利文件。所引用的出版物和专利文件的公开内容通过引用整体并入本文以更清楚地描述相关领域的状态和本专利技术。
[0012]公开技术问题
[0013]本专利技术人进行了广泛的研究努力以开发用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物，其能够通过显著中和由金黄色葡萄球菌感染引起的细胞毒性来有效阻断宿主细胞的溶解。为此，本专利技术人研究了抗体与源自金黄色葡萄球菌的每种毒素的交叉反应性，并基于研究结果开发了表现出最广泛中和作用活性的最佳组合。结果，本专利技术人发现，当Hla、LukS、LukAB和HlgA单一毒素中的三种或更多种，更具体地所有四种毒素组合时，通过用这些毒素免疫而在受试者中产生的抗体可以完全阻断所有金黄色葡萄球菌毒素介导的溶细胞活性和显著抑制血液的溶血活性，从而完成了本专利技术。
[0014]因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染引起的血栓性疾病的组合物。
[0016][0017]本专利技术的其他目的和优点将从以下对本专利技术的详细描述、所附权利要求和附图中变得更加明显。
[0018]技术方案
[0019]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物，其包含作为活性成分的至少三种选自下组的金黄色葡萄球菌衍生毒素：α
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溶血素(Hla)、杀白细胞毒素S(LukS)、杀白细胞毒素AB(LukAB)和γ
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溶血素(HlgA)，或特异性识别毒素的抗体或其抗原结合片段，或编码毒素的核苷酸。
[0020]本专利技术人进行了广泛的研究努力以开发用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物，其能够通过显著中和由金黄色葡萄球菌感染引起的细胞毒性来有效阻断宿主细胞的溶解。为此，本专利技术人研究了抗体与源自金黄色葡萄球菌的每种毒素的交叉反应性，并基于研究结果开发了表现出最广泛中和作用活性的最佳组合。结果，本专利技术人发现，当Hla、LukS、LukAB和HlgA毒素中的三种或更多种，更具体地所有四种毒素组合时，通过用这些毒素免疫而在受试者中产生的抗体可以完全阻断所有金黄色葡萄球菌毒素介导的溶细胞活性和显著抑制血液的溶血活性。
[0021]本专利技术的组合物可以是包含每种毒素蛋白或编码它们的核苷酸的疫苗形式，将其施用于受试者以在受试者中产生针对每种毒素的抗体，所述组合物也可以以含有作为药理成分的针对各毒素的分离/纯化抗体的抗体治疗剂的形式使用。因此，在前一种情况下，术
语“用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物”与“金黄色葡萄球菌疫苗组合物”具有相同的含义。
[0022]如本文所用，术语“抗体”是指由哺乳动物免疫系统产生的免疫球蛋白，其中免疫球蛋白包含一个或多个与抗原表位结合并特异性识别抗原的可变结构域。作为本专利技术中特异性识别各金黄色葡萄球菌毒素的抗体，可以使用多克隆抗体或单克隆抗体，具体而言本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物，其包含作为活性成分的：至少三种选自下组的金黄色葡萄球菌衍生毒素：α
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溶血素(Hla)、杀白细胞毒素S(LukS)、杀白细胞毒素AB(LukAB)和γ
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溶血素(HlgA)；特异性识别毒素的抗体或其抗原结合片段；或编码毒素的核苷酸。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述Hla为第35位氨基酸残基被取代的Hla。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，第35位氨基酸残基被Leu取代。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述LukAB为第323位氨基酸残基被取代的LukAB。5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，第323位氨基酸残基被Ala取代。6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。7.一种用于预防或治疗金黄色葡萄球菌感染性疾病的组合物，其包含作为活性成分的至少一种选自下组的蛋白：凝集因子A(ClfA)、纤维蛋白结合蛋白A(FnbpA)、纤维蛋白结合蛋白B(FnbpB)及其功能部分；或特异性识别所述蛋白的抗体或其抗原结合片段；或编码所述蛋白的核苷酸。8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述功能部分包括蛋白的N2
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N3结构域。9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含作为活性成分的包含ClfA的N2
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N3结构域的部分片段和包含FnbpB的N2
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N3结构域的部分片段；特异性识别所述片段的抗体或其抗原结合片段，或者编码所述片段的核苷酸。1...
【专利技术属性】
技术研发人员：李福律，安东浩，
申请(专利权)人：釜山大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：
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