多层基于胶原蛋白的膜制造技术

多层基于胶原蛋白的膜，其包括嵌入在第一脱细胞基于天然胶原蛋白的膜和第二脱细胞基于天然胶原蛋白的膜之间的生物可吸收网状物。生物可吸收网状物可由合成的聚合物或脱矿物质的层状骨形成。还提供了两种制备具有或不具有嵌入的生物可吸收网状物的多层基于胶原蛋白的膜的方法。白的膜的方法。白的膜的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多层基于胶原蛋白的膜
[0001]胶原蛋白作为一种生物材料广泛应用于外科领域，并且它在组织再生的特定学科中的应用已有很长的历史。例如，美国专利5206028和5837278均描述了用于组织再生的单层胶原蛋白装置。胶原蛋白装置可以由重构的胶原蛋白设计和形成。或者，它们可以是天然来源的，即，从在其自然状态下收获的组织制造，并加工用作生物材料，而组织的物理尺寸没有显著变化。源自天然组织的胶原蛋白装置的一个缺点是最终装置的厚度和总体尺寸由靶组织决定。因此，已经开发了修改厚度和尺寸的策略。参见美国专利5955110和5885619。
[0002]加固是改变胶原蛋白装置物理机械特性的另一种策略。通过将第二种生物材料与胶原蛋白相结合，可以在保持胶原蛋白的生物学益处的同时修改该装置的强度或操作特性。例如，美国专利申请公开2014/0067058描述了通过堆叠、压缩和干燥对胶原蛋白和第二生物相容性网状物进行分层。
[0003]在临床组织再生程序中，特别是在颌面部，在愈合阶段宿主组织有大量运动，稳定性对于可预测的愈合是必需的。任何层压装置的分层通常会在伤口内产生死角，这会导致感染和手术失败。分层还会导致增强组件失去稳定性，从而导致可能导致组织穿孔和损坏的依从性问题。因此，层的稳定性和寿命在层压装置中是最重要的。
[0004]在各种硬组织和软组织再生过程中使用天然来源的胶原蛋白膜具有优势。然而，来源组织的固有局限性，即厚度、处理特性和整体尺寸，可能需要修改才能实现临床使用的理想配置。如果能够将几个胶原蛋白片连接在一起，改变它们的整体厚度，或将它们与片之间的介入组件层压在一起，将是有利的。此外，当用生物流体润湿足够长的时间以获得临床成功时，层的强度应足以承受分层。
[0005]存在对具有多层的基于胶原蛋白的膜的需求，其不会受到上述缺点的影响。
[0006]概述
[0007]为满足这种需要，提供了一种多层基于胶原蛋白的膜，其包括嵌入在第一脱细胞基于天然胶原蛋白的膜和第二脱细胞基于天然胶原蛋白的膜之间的生物可吸收网状物。第一和第二脱细胞基于天然胶原蛋白的膜相互交联，并且多层基于胶原蛋白的膜在90
°
的剥离强度为5
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250N/m。
[0008]还提供了一种多层基于胶原蛋白的膜的制备方法。该方法是通过获得第一和第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜，将第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜放置在第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜之上以形成膜组件，在均匀分布在膜组件上的压重物(wight)下干燥膜组件，所述压重物包括用于允许湿气逸出的开口以及将所述膜组件暴露于交联剂以使得在所述膜组合件的层之间形成交联来进行的。多层基于胶原蛋白的膜的每一层在植入体内后以基本相同的速率被再吸收，并且在该过程中不使用粘合剂。
[0009]还公开了用于制造多层基于胶原蛋白的膜的第二种方法。该方法包括以下步骤：获得第一和第二干燥的脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜，获得生物可吸收合成的聚合物网状物，将生物可吸收合成的聚合物网状物置于第一干燥的脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜之上，水化第一干燥的脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜以形成第一水合膜，将第二干燥的脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜放置在生物可吸收的合成聚合物网状物上面，使得第二干
燥的脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜通过从第一水合膜中吸取水分而变得水合，在均匀分布在膜网状物组件上的压重物下干燥膜网状物组件，并将干燥的膜网状物组件暴露于交联剂，使得膜网状物组件的层之间形成交联。第二种方法，与第一种方法一样，形成多层基于胶原蛋白的膜，其中每一层在体内以基本相同的速率被再吸收，生物可吸收合成的聚合物网状物为多层基于胶原蛋白的膜提供形状记忆，并且在该过程中不使用粘合剂。
[0010]一个或多个实施方案的细节在下面的描述和实施例中阐述。其他特征、目的和优点将从详细描述、附图以及所附权利要求中显而易见。
附图说明
[0011]下面的描述参考了附图，其中：
[0012]图1是本专利技术的多层基于胶原蛋白的膜的示意图；
[0013]图2为多层基于胶原蛋白的膜的制备工艺的流程图；
[0014]图3显示了本专利技术的多层基于胶原蛋白的膜的示例性制备方法和临床应用。1,3＝基于胶原蛋白的膜；2＝生物可吸收网状物；4＝多层胶原蛋白膜组件；5＝紫外线交联装置；6＝成品多层基于胶原蛋白的膜；7＝用于覆盖前臂伤口的成品多层基于胶原蛋白的膜
[0015]详细说明
[0016]如上所述，本专利技术的多层基于胶原蛋白的膜包括嵌入在第一脱细胞基于天然胶原蛋白的膜和第二脱细胞基于天然胶原蛋白的膜之间的生物可吸收网状物。在示例性多层基于胶原蛋白的膜中，生物可吸收网状物不延伸到多层基于胶原蛋白的膜的边缘，在没有生物可吸收网状物的边缘周围留下边界。
[0017]生物可吸收网状物可由已经脱矿物质的层状骨形成。层状骨可来自哺乳动物，例如人、牛、绵羊、马和猪。脱矿物质的层状骨是例如通过模切或激光切割形成的网状物的形式。
[0018]在备选的多层基于胶原蛋白的膜中，生物可吸收网状物是一种合成的聚合物网状物，可对多层基于胶原蛋白的膜赋予形状记忆。合成的聚合物网状物可由均聚物形成，包括但不限于聚丙交酯(“PLA”)、聚乙交酯(“PGA”)、聚己内酯(“PCL”)和三亚甲基碳酸酯(“PTMC”)。或者，合成的聚合物网状物可由包括在上述聚合物中的单体的共聚物形成，例如聚(乳酸
‑
共
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乙醇酸)(“PLGA”)和聚(丙交酯
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共
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ε
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己内酯)(“PLCL”)。在某些实施方案中，特定的对映异构体可用于均聚物或共聚物。例如，聚(L
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丙交酯)(“PLLA”)、聚(D
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丙交酯)(“PDLA”)或聚(DL
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丙交酯)(“PDLLA”)等聚合物可用于合成的聚合物网状物。
[0019]合成的聚合物网状物可以通过例如激光切割、模切、压缩成型、3D打印和挤出来制造。
[0020]示例性的多层基于胶原蛋白的膜具有由PLGA形成的合成的聚合物网状物，PLGA具有25:75至75:25的乳酸与乙醇酸单体比例。在特定的多层基于胶原蛋白的膜中，乳酸与乙醇酸单体的比例为50:50。在另一个实施例中，多层基于胶原蛋白的膜具有由PLCL以70:30的乳酸单体与己内酯单体比例形成的合成的聚合物网状物。
[0021]在某些多层基于胶原蛋白的膜中，合成的聚合物网状物还含有钙矿物质。钙矿物质可以是但不限于磷酸钙、β
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磷酸三钙、硫酸钙、羟基磷灰石和源自天然骨矿物质的磷灰石钙。钙矿物质可包含添加剂，例如氟(例如，氟磷灰石)和镁。
[0022]在其他多层基于胶原蛋白的膜中，合成的聚合物网状物含有重组生长因子，例如rhPDGF
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BB、rhBMP
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2和FGF。可选地或一起地，诸如抗生素和抗炎剂的药物可以包括在合成的聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.多层基于胶原蛋白的膜，包括嵌入在第一脱细胞基于天然胶原蛋白的膜和第二脱细胞基于天然胶原蛋白的膜之间的生物可吸收网状物，其中第一和第二脱细胞基于天然胶原蛋白的膜彼此交联，并且多层基于胶原蛋白的膜在90
°
的剥离强度为5
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250N/m。2.根据权利要求1所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述生物可吸收网状物由脱矿物质层状骨形成。3.根据权利要求1所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述生物可吸收网状物是一种合成的聚合物网状物，所述合成的聚合物网状物对多层基于胶原蛋白的膜赋予形状记忆。4.根据权利要求3所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述合成的聚合物网状物由均聚物或共聚物形成，所述均聚物或共聚物包含选自由聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(乳酸
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共
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乙醇酸)(PLGA)和聚(丙交酯
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共
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ε
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己内酯)(PLCL)，或其混合物组成的组的聚合物。5.根据权利要求4所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述合成的聚合物网状物由乳酸与乙醇酸单体比例为25:75至75:25的PLGA形成。6.根据权利要求1所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜具有纤维侧和浆膜侧并且所述第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜也具有纤维侧和浆膜侧。7.根据权利要求6所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜的纤维侧与所述第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜的纤维侧接触并交联。8.根据权利要求6所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜的纤维侧与第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜的浆膜侧接触并交联。9.根据权利要求6所述的多层基于胶原蛋白的膜，其中所述第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜的浆膜侧与所述第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜的浆膜侧接触并交联。10.多层基于胶原蛋白的膜的制备方法，所述方法包括：获得第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜；获得第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜；将第二脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜置于第一脱细胞的含有天然胶原蛋白的膜之上，从而形成膜组件；在均匀分布在膜网组件上的压重物下干燥膜组件，所述压重物包括允许水分逸出的开口；和将膜组件暴露于交联剂，使得膜组件的层之间形成交联，从而形成多层基于胶原蛋白的膜，其中，多层基于胶原蛋白的膜的每一层在植入体内后以基本相同的速率被再吸收，并且在所述过程中不使用粘合剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述交联剂是化学交联剂或紫外线(UV)辐射。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述交联剂是紫外线辐射，并且所述方法进一步包括去除由紫外线辐射产生的气味化合物的步骤和干燥所述多层基于胶原蛋白的膜的步骤。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述暴露步骤通过用能级为1,200至216,000mJ/m 2
的紫外线辐射照射干燥的膜组件的顶侧和底侧来完成。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将干燥的膜网状物组件的顶侧和底侧照射1至210分钟。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述紫外线辐射具有14,000至20,000mJ/m2的能级。16.根据权利要求15所述的方法，其中将干燥的膜网状物组件的顶侧和底侧照射5至20分钟。17.根据权利要求10...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴里，
申请(专利权)人：骨原生物医药公司，
类型：发明
国别省市：